Tijd-tot-voordeel varieert aanzienlijk tussen cholesterolverlagende middelen

Introductie en methoden

Wanneer klinische studieresultaten worden geanalyseerd, krijgt het verloop van de uitkomstencurves veel aandacht. Het punt waar de curves uiteen gaan lopen is vaak het centrum van interesse. Dit punt wordt hier gezien als tijd-tot-voordeel (time to benefit: TTB).

TTB is interessant omdat het inzicht kan geven in het werkingsmechanisme van de geteste behandeling. Bovendien is TTB een relevante overweging in het besluit of en wanneer een klinische trial gestopt wordt in verband met futiliteit; er bestaan voorbeelden van studies waarin de curves nauwelijks uiteen liepen tot na 2-3 jaar, maar waarin wel een statistisch significant voordeel werd behaald. Voorstellen gaan op dat TTB overwogen moet worden bij besluiten over of oudere patiënten met meer aandoeningen en verminderde levensverwachting wel of niet behandeld moeten worden [1].

Deze studie beoogde TTB tussen klinische trials van cholesterolverlagende middelen te vergelijken. 24 Studies met positieve uitkomsten werden geïncludeerd in de analyse. TTB werd bepaald door visuele inspectie van de primaire eindpuntcurves. Deze methode heeft geen statistische validiteit, aangezien in de meeste gevallen op het punt waar de curves zich scheiden, het verschil nog geen statistische significantie benadert. Het moet worden opgemerkt dat deze analyse een benadering is, aangezien het niet direct is afgeleid van patiëntgegevens.

Belangrijkste resultaten

• In 24 studies varieerde TTB van 1 tot 36 maanden, met gemiddeld 13.1 maanden.
• In statine vs. placebotrials (n=14), was de gemiddelde TTB was 11.1 maanden.
• In alle statinestudies (n=17) was gemiddelde TTB 10.3 maanden.
• In niet-statinetrials (n=7) was gemiddelde TTB 20.0 maanden.
• In twee trials die PCSK9-remmers evalueerden, was TTB 12 maanden.
• Van de statines, leek atorvastatine (n=6, 4.74 maanden) geassocieerd te zijn met een kortere TTB dan andere statines (n=11, 13.4 maanden).

Discussie

De auteurs sommen een aantal factoren op die mogelijk TTB kunnen beïnvloeden in cholesterol-verlagende studies, welke overwegen moeten worden wanneer de resultaten worden geïnterpreteerd.

• Het aantal eindpunt-events, wat afhankelijk is van populatiegrootte en eventfrequentie.
• Baseline LDL-c niveaus
• LDL-c daling tijdens de studie
• Klinisch substraat/patiëntpopulatie: primaire preventie, stabiel coronairlijden, post-ACS
• Eigenschappen van het specifieke middel (statine/niet-statine, verschillen tussen statines)

Deze factoren verklaren niet het verschil gezien in TTB tussen atorvastatine- en andere statinestudies. Sommige studies doen vermoeden dat atorvastatine een actieve metaboliet heeft die als antioxidant werkt, en dat dit een gunstig effect op lipoproteïnen heeft [2-4], maar het is speculatief om te zeggen dat dit gerelateerd is aan de kortere TTB.

Deze inzichten kunnen informatief zijn voor diegenen die klinische trials voor lipidenverlagende middelen opzetten of het ontwerp ervan evalueren. Voor de meeste van deze middelen moet geen vroeg voordeel worden verwacht. Het kan zijn dat het voortijdig stoppen van een trial vanwege futiliteit (eventcurves die niet uiteen lopen) maakt dat een later voordeel van de actieve drug gemist wordt. Vals-negatieve studies hebben een negatieve invloed op het hele werkveld, niet alleen om financiële redenen, maar het kan ook ontwikkeling van andere middelen in een klasse beïnvloeden, evenals het begrip van pathofysiologie en de aangrijpingspunten van therapie.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Clin Lipidol