Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Twee apoA-I-gebaseerde therapieën laten geen regressie van atherosclerotische plaque zien

Nicholls SJ et al., JAMA Cardiol 2018

Effect of Infusion of High-Density Lipoprotein Mimetic Containing Recombinant Apolipoprotein A-I Milano on Coronary Disease in Patients With an Acute Coronary Syndrome in the MILANO-PILOT Trial - A Randomized Clinical Trial

Nicholls SJ, Puri R, Ballantyne CM et al., JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2018.2112

Effect of Serial Infusions of CER-001, a Pre-β High-Density Lipoprotein Mimetic, on Coronary Atherosclerosis in Patients Following Acute Coronary Syndromes in the CER-001 Atherosclerosis Regression Acute Coronary Syndrome Trial A Randomized Clinical Trial

Nicholls SJ, Andrews J, Kastelein JJP et al., JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2018.2121

Introductie en methoden

In de zoektocht naar nieuwe therapeutische benaderingen om atherosclerotische CV ziekte en het resterende klinische risico ondanks statinetherapie te behandelen, gaat aandacht naar high-density lipoproteïnen (HDL) als therapeutisch doelwit. Epidemiologiestudies en dierstudies doen een beschermende rol voor HDL vermoeden. Diverse klinische studies die HDL-verhogende therapieën in aanvulling op statines evalueerden, hebben echter geen gunstig effect op CV events aangetoond [1-6]. Onlangs is de focus verschoven naar benaderingen die functionele eigenschappen van HDL vergroten.

Van infusie van lipiden-arme HDL mimetica is aangetoond dat het een gunstig effect heeft op lipidentransport [7,8] en endotheelfunctie [9,10], en dat het HDL-c verhoogt. Een HDL-mimeticum dat een recombinante vorm van de natuurlijk voorkomende variant apolipoproteïne (apo)A-I Milano (ETC-216) bevat, werd getest in een proof-of-concept-studie: vijf wekelijkse intraveneuze infusies resulteerde in mogelijk snelle regressie van coronaire atherosclerose op intravasculaire ultrasonografie (IVUS) in patiënten met een recent acuut coronair syndroom (ACS)[11]. Een verfijnde en gezuiverde vorm van het mimeticum (MDCO-216) is ontwikkeld, met de capaciteit om cholesterolefflux te stimuleren [12,13], zonder nadelige effecten op immuunfunctie [14]. De gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde MILANO-PILOT trial was opgezet om te bepalen of MDCO-216 infusies de last van coronaire atherosclerose zoals gemeten met IVUS kan verminderen (61 patiënten gerandomiseerd naar placebo en 52 naar MDCO-216 hadden evalueerbare IVUS-beeldvormingsresultaten bij baseline en follow-up).

CER-001 is een negatief geladen, bio-engineered pre-β HDL mimeticum dat een recombinant wild-type apolipoproteïne A-1 en sphingomyeline bevat. Van nature circulerend gedelipideerd pre-β HDL heeft ook een negatieve lading. De fosfolipide-samenstelling is uniek onder HDL-mimetica in klinische ontwikkeling, en er wordt gedacht dat dit resulteert in hogere lipidentransportactiviteit en het toonde gunstige effecten aan in diermodellen voor atherosclerose [15,16]. Humane studies hebben toename van cholesterol effluxcapaciteit van plasma laten zien na CER-001 infusie [17] en preliminaire beeldvormingsstudies in patiënten met genetische dyslipidemieën zagen gunstige effecten op plaque-last en inflammatoire activiteit in de aorta en carotisarterieën [18,19]. The CHI-SQUARE trial onderzocht het effect van infusie van verschillende doseringen CER-001 op zes momenten post ACS, en liet geen voordeel zien op het primaire beeldvormingseindpunt [17]. Heranalyse in anatomisch gematchedte arteriële segmenten toonde plaqueregressie bij de laagste dosering (3 mg/kg), met name in patiënten met hoge plaquelast bij baseline [20]. De CARAT trial werd daarna opgezet om het effect van CER-001 infusies (3 mg/kg) te evalueren in patiënten met ACS en hoge plaquelast [21]. 137 patiënten in de placebogroep en 135 gerandomiseerd naar CER-001 hadden evalueerbare IVUS-beeldvorming bij baseline en follow-up.

Belangrijkste resultaten

MILANO-PILOT trial

CARAT trial

Conclusie

De MILANO-PILOT trial liet zien dat infusie van MDCO-216 in patiënten met coronairlijden die intensieve behandeling ontvingen voor management van ACS, geen toegevoegd voordeel gaf. Hoewel MDCO-216 infusies cholesterolefflux verhoogde, vertaalde zich dit niet in gunstige effecten op coronaire atherosclerose. Dit doet vermoeden dat dit HDL mimeticum waarschijnlijk niet het residuele CV risico zal beïnvloeden.

De CARAT trial liet geen voordeel zien van tien wekelijkse infusies van CER-001 in vergelijking met placebo, in statinebehandelde ACS patiënten: in deze patiënten met hoge coronaire plaquelast werd geen regressie van atherosclerose opgemerkt.

Redactioneel commentaar

In een redactioneel commentaar beschrijft Rader [22] de evolutie van onderzoek naar therapeutische strategieën gericht op HDL en apoA-1. ApoA-I is het belangrijkste eiwit in HDL. De rationale van infusie van apoA-I is om cellulaire cholesterolefflux en reverse cholesteroltransport te stimuleren. De twee studies die MDCO-216 en CER-001 evalueerden, waren gedegen uitgevoerd en goed gepowered, en dus ziet Rader geen reden om te twijfelen aan de negatieve resultaten. Desalniettemin stelt hij dat “deze twee negatieve beeldvormingsstudies niet het eind betekenen van het speelveld voor apoA-I-gebaseerde therapieën.” Ten eerste kan het zijn dat plaqueregressie op korte termijn zoals bepaald met IVUS geen geschikt surrogaat is voor een daling van CV events als gevolg van apoA-I infusie. Het is ook mogelijk dat apoA-I een stabiliserend effect heeft dat niet plaquegrootte vermindert.

Een derde apoA-I-product, CSL112, is nog in klinische ontwikkeling, en er is recentelijk een fase III CV uitkomstenstudie mee gestart. Deze drie apoA-I-gebaseerde middelen verschillen aanzien in samenstelling, dosering, farmacokinetiek en farmacodynamiek. Bovendien verschillen de middelen ten aanzien van de fosfolipiden die gebruikt zijn om apoA-I te reconstitueren apoA-I, hetgeen een belangrijke invloed kan hebben op hun relatieve functionaliteit.

Gezien de verschillen denkt Rader dat ‘CSL112 in de dosering die gebruikt is in de uitkomstenstudie (6g), de meest gunstige surrogaatmaten had, waaronder stimulans van ABCA1-sepcifieke cholesterol effluxcapaciteit, en het is misschien het best gepositioneerd om definitief de hypothese te testen in een volledig gepowerede (n=17400) gerandomiseerde klinische trial (NCT03473223).”

Hij wijst erop dat humane genetica, translationeel onderzoek en basaal onderzoek ook wijzen in de richting van een mogelijke rol voor apoA-I en stimulatie van cholesetrolefflux in andere complexe ziekten, zoals leeftijdgerelateerde maculadegeneratie en ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten. Onderzoek in deze gebieden kan voordeel hebben van de inspanningen om apoA-I-gebaseerde therapieën te ontwikkelen voor atherosclerotische CV ziekte.

Referenties

Toon referenties

Vind het artikel over MDCO-216 online op JAMA Cardiology Vind het artikel over CER-001 online op JAMA Cardiology