Geen extra CV voordeel met gebruik van aspirine in primaire preventiesetting in diabetespatiënten en individuen met matig CV risico

A randomized trial of aspirin versus placebo for primary cardiovascular prevention in 15,480 people with diabetes (ASCEND)

Gepresenteerd op het ESC congres 2018 door: Prof Jane Armitage (Oxford, UK)

Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events): A Study to Assess the Efficacy and Safety of Aspirin in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE)

Gepresenteerd op het ESC congres 2018 door: Prof J Michael Gaziano (Boston, MA, USA)

Introductie en methoden

Het voordeel van aspirine is goed vastgesteld in secundaire preventie in patiënten met CVD en de meeste richtlijnen ondersteunen het gebruik van lage-dosis aspirine in deze setting. De effectiviteit en veiligheid van aspirine in primaire preventie van CV events blijft echter tegenstrijdig. Meer specifiek, diabetespatiënten hebben een verhoogd risico op hartinfarcten en beroertes, maar het is onduidelijk of aspirinebehandeling een eerst CV event kan voorkomen.

De ASCEND trial includeerde 15,480 diabetespatiënten zonder geschiedenis van CVD, die gerandomiseerd waren om 100 mg aspirine of placebo te nemen (en naar omega-3 vetzurensupplementen, bediscussieerd in een ander artikel). De primaire uitkomst was ernstige vasculaire events (serious vascular events, SVE), een samenstelling van niet-fataal hartinfarct (MI), niet-fatale beroerte, TIA of CV sterfte en de veiligheidsuitkomst was grote bloedingen. Follow-up was >99% compleet voor morbiditeit en mortaliteit.

De ARRIVE trial, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, eerstelijnszorg gebaseerde, multicenter trial, bestudeerde de effectiviteit en veiligheid van 100 mg aspirine vs placebo in 12,546 individuen met een matig geschat risico voor eerste acuut CV event (20-30% 10-jaars CVD risico, 10-20% CHD risico) zonder bekend diabetes of CVD. Het primaire eindpunt was tijd tot eerste gebeurtenis van een samenstelling van CV sterfte, MI, onstabiele angina (UA), beroerte en voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en veiligheidseindpunten includeerden bloeding events en incidentie van nadelige events.

Belangrijkste resultaten

ASCEND

• Na een gemiddelde follow-up van 7.4 jaar was SVE verlaagd in de aspirinegroep vergeleken met de placebogroep (event aantal 8.5% vs. 9,6%, HR: 0.88, 95%CI:0.79-0.97, P=0.01). Componenten van de samengestelde primaire uitkomst verschilden niet significant tussen behandelarmen.
• Toevoeging van revascularisatie aan de primaire uitkomst resulteerde in vergelijkbare resultaten (10.8% vs. 12.1%, HR: 0.88, 95%CI:0.80-0.97, P=0.01).
• Grote bloedingen waren verhoogd in de aspirinegroep vs placebo (4.1% vs. 3.2%, HR:1.29, 95%CI:1.09-1.52, P=0.003).
• Bloedingsrisico verhoogde met toenemende baseline 5-jaars risico van SVE. Geobserveerde effecten per 5000 persoonsjaren met aspirine per baseline vasculair risico liet zien dat het grotere voordeel (SVE en revascularisatie) werd tenietgedaan door risico (bloedingen) (voor de risico categorieën: 6 minder SVE/revascularisatie events en 3 meer bloedingen voor degenen met <5% 5-jaars risico, 13 minder SVE/revasc events en 9 meer bloedingen in degenen met 5-10% risico, en 11 midner SVE/revasc en 10 meer bloedingen met >10% risico).
• Er was geen effect van aspirinebehandeling op het risico van kanker.

ARRIVE

• Na een mediane follow-up van 60 maanden in individuen met een minder dan verwacht 10-jaars event aantal van <9% liet de intention-to-treat analyse geen verschil in het primaire eindpunt zien tussen de aspirinegroep vs placebogroep (HR: 0.96, 95%CI: 0.81-1.13, P=0.60).
• In de per-protocol analyse was het risico op eerste MI verminderd in de aspirinegroep met 47% (HR: 0.53, 95%CI: 0.36-0.79, P=0.0014), het risico op eerste niet-fatale beroerte was verminderd met 45% (HR: 0.55, 95%CI:0.36-0.84, P=0.0056) en er was geen effect voor beroerte.
• Gastro-intestinale bloedingen gebeurden in 61 (0.97%) individuen in de aspirinegroep vs 29 (0.46%) in de placebogroep (HR 2.11; 95% CI: 1.36-3.28; P=0·0007). Er werd geen verschil in fatale bloedingsaantallen gezien.
• Er werden geen effecten gezien voor korte-termijn kanker aantallen.

Conclusie

Er was geen netto CV voordeel met gebruik van aspirine in een primaire preventie setting van diabetespatiënten of individuen met matig CV risico. Alhoewel het gebruik van aspirine SVE verlaagde in diabetespatiënten, werd het CV voordeel tenietgedaan door het verhoogde risico op bloedingen.

Discussie

Tijdens de discussies van beide presentaties in de persconferenties werd er vermeld dat de individuen in deze trials goed gereguleerd waren voor risicofactoren en Professor J. Michael Gaziano, hoofdonderzoeker van de ARRIVE trial, van Brigham and Women's Hospital, Boston, US, zei: Aspirine verlaagde niet het optreden van grote cardiovasculaire events in deze studie. Er waren echter minder events dan verwacht, wat suggereert dat dit werkelijk een laag risico populatie was. Dit kan komen doordat sommige deelnemers medicatie namen om bloeddruk en lipiden te verlagen, die bescherming bieden tegen ziek worden”. Dr. Armitage vermelde ook dat het risico van patiënten in de ASCEND trial behoorlijk laag kan worden door behandeling met andere medicatie; er was geen toevoeging door aspirine. Het effect van kanker dat gezien is in kortere, observationele studies, is niet bevestigd in ASCEND. Patiënten geïncludeerd in ASCEND zullen worden gevolgd voor 5 en 10 jaar na het einde van de studie om te bestuderen of een verhoogd risico van gastro-intestinale kanker mogelijk optreedt op een later moment. In de huidige studieperiode werd er niet zo’n effect gezien.

Een deel van de discussie werd gewijd aan de verschillen tussen de intention-to-treat en per protocol analyses in de ARRIVE trial. Stoppen met de studiemedicatie werd gezien in de loop van de tijd (percentage therapietrouw in de per protocol analyse was 60%) en selectieve inclusie gebeurde ook. Gaziano zei dat in degenen die niet specifiek geselecteerd waren voor aspirinegebruik (door hun arts omdat ze een TIA hadden of risico) de resultaten vergelijkbaar waren voor wat eerder gezien was.

In het licht van deze neutrale trialuitkomsten, werd er geconcludeerd dat in het algemeen het gebruik van aspirine een beslissing blijft die een discussie tussen artsen en patiënten zou moeten omvatten om de voordelen en risico's te wegen.

Resultaten van de ARRIVE trial zijn gepubliceerd in The Lancet.

Resultaten van de ASCEND zijn gepubliceerd in NEJM.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Het ESC Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.