Transthyretine-stabilisator verlaagt mortaliteit en ziekenhuisopname in patiënten met transthyretine-gerelateerde cardiomyopathie

ATTR-ACT: Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Tafamidis Study

Gepresenteerd op het ESC congres 2018 door: Claudio Rapezzi (Bologna, Italy)

Introductie en methoden

Transthyretine-gerelateerde cardiomyopathie (ATTR-CM) is een onderschatte, levensbedreigende ziekte, gekenmerkt door intramyocardiale accumulatie van amyloïdfibrillen, resulterend in restrictieve cardiomyopathie en progressief hartfalen (HF). ATTR-CM wordt veroorzaakt door pathogene mutaties in het trans thyretine gen (TTR), de erfelijke vorm, of door depositie van het wildtype TTR, de vorm die op latere leeftijd ontstaat. Er bestaan geen behandelingen gebaseerd op richtlijnen, en therapie is beperkt tot ondersteunende zorg. De gemiddelde overleving van patiënten is 3,5 jaar na diagnose. Het orale medicijn tafamidis stabiliseert TTR en remt of vertraagt de vorming van amyloïdfibrillen. Het effect van tafamidis in ATTR-CM patiënten is nog onbekend.

De Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Tafamidis (ATTR-ACT) studie onderzocht de effectiviteit, veiligheid en tolereerbaarheid van tafamidis meglumine in patiënten met ATTR-CM en HF. ATTR-ACT includeerde 441 patiënten (18-90 jaar) met erfelijk of wildtype ATTR-CM en HF, die 2:1:2 werden gerandomiseerd naar dagelijks (QD) 80 mg tafamidis, QD 20 mg tafamidis of placebo voor 30 maanden.

De primaire uitkomst was de samenstelling van algemene sterfte en de frequentie van cardiovasculaire (CV)-gerelateerde ziekenhuisopnames van baseline tot 30 maanden. De secundaire uitkomst bestond uit inspanningstolerantie (een verandering in 6-minuten looptest) en kwaliteit van leven (KCCQ-0S score).

Belangrijkste resultaten

• Algemene sterfte en CV-gerelateerde ziekenhuisopname waren significant verlaagd na behandeling met tafamidis, in vergelijking met placebo (29.5% vs 42.9%, HR: 0.70, 95%CI: 0.51-0.96, P=0.0259 en 0.48 per jaar vs. 0.70, RR: 0.68, 95%CI: 0.56-0.81, P<0.0001). De curves gingen uiteen na ongeveer 12-18 maanden.
• Kwaliteit van leven (KCCQ-0S score) was verbeterd, in vergelijking met placebo (P<0.0001). Tafamidis toonde een vermindering van de afname van inspanningstolerantie (6MWT afstand) die werd gezien in de placebogroep (P<0.0001 voor beiden).
• Er was geen significante aanleiding tot bezorgdheid over veiligheid.
• De voordelen van tafamidis waren onafhankelijk van etiologie (wildtype vs. erfelijk) en medicijndosis (20 vs. 80 mg).

Conclusie

De ATTR-ACT gerandomiseerde trial toonde dat tafamidis veilig is en goed verdragen wordt, en het verlaagt niet alleen algemene sterfte en CV-gerelateerde ziekenhuisopnames, maar ook de afname van n bewegingstolerantie en van kwaliteit van leven in patiënten met ATTR-CM. Het moment van uiteen gaan van de curves suggereert dat er tijd nodig is om een voordeel te zien, wat erop wijst dat er iets moet gebeuren in het myocard om een klinisch effect te sorteren.

Een belangrijke boodschap is dat ATTR-CM eerder wordt onderschat dan dat het zeldzaam is. Wanneer verdenking optreedt, kan het gemakkelijk gediagnosticeerd worden met botscintigrafie. In deze fatale, progressieve conditie zijn vroege diagnose en behandeling essentieel, omdat maximale voordelen vroeg, in een meer omkeerbaar stadium worden gezien.

Discussie

Gedurende de persconferentie werd de vraag gesteld wanneer er verdenking moet zijn op ATTR-CM en of het voordelig is om hier op te screenen in jonge, asymptomatische patiënten. Rapezzi beantwoordde deze vraag door uit te leggen dat ATTR-CM patiënten symmetrische hypertrofische harten hebben, met normale ventrikels en met zowel eind-diastolisch volume als ejectiefractie binnen de normale range. De aanwijzingen zit echter niet in de behouden ejectiefractie, maar in de normale ventrikels. Wildtype ATTR-CM komt voornamelijk voor in patiënten van 60 jaar of ouder. ATTR-CM veroorzaakt door een mutatie in het ATTR gen geeft een meer heterogeen fenotype met verschillende maten van cardiale en neurologische betrokkenheid. Erfelijke ATTR-CM manifesteert zich op jongere leeftijd. Terwijl de baseline profielen van patiënten met de erfelijke vorm en wildtype verschillen, waren de effectiviteit- en veiligheidsprofielen precies hetzelfde, zei dr. Rapezzi.

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie.

Het ESC Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen en Novartis.

Dit artikel werd gelijktijdig in NEJM gepubliceerd