Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Verstoring van de interleukine-6 pathway geassocieerd met lager risico op CV events

Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)

Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG et al. - Eur Heart J 2018; published online ahead of print

Introductie en methoden

Interleukine-6 (IL-6) is een belangrijke pleiotropische, inflammatoire cytokine, die verschillende celtypes kan beïnvloeden door te binden aan membraangebonden of oplosbare IL-6 receptoren. Van IL-6 plasmawaarden is aangetoond dat ze toekomstige cardiovasculaire (CV) events, onafhankelijk van traditionele risicofactoren, voorspellen. Tot nu toe heeft nog geen enkele klinische uitkomstsstudie een relatie tussen IL-6 reductie en reductie in CV events aangetoond [1,2]. Canakinumab is een humaan therapeutisch monoklonaal antilichaam dat aangrijpt op IL-1β. IL-1 induceert IL-6 in sterke mate. In de Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS), verlaagde canakinumab significant groot nadelige CV events (MACE) aantallen in vergelijking met placebo, zonder lipidenwaarden substantieel te beïnvloeden [3]. De CV voordelen van canakinumab waren het grootst in patiënten met de grootste daling van C-reactieve proteïne (hsCRP). Er is gesuggereerd dat IL-6 remming betrokken is bij de reductie in atherotrombotische events met canakinumab.

In deze sub-studie van de CANTOS werd de relatie tussen IL-6 reductie en afname in CV events geëvalueerd in 4.833 patiënten. In CANTOS werd een van drie doseringen van canakinumab (50 mg, 150 mg, of 300 mg) of placebo eenmaal per drie maanden onderhuids toegediend. Voor deze sub-analyse werden drie maanden na baseline IL-6 metingen uitgevoerd, direct voor de toediening van de tweede dosis van de studiebehandeling. Patiënten hadden hsCRP-waarden ≥2mg/L, zonder een voorgeschiedenis met chronische of terugkerende infecties, eerdere maligniteiten anders dan basale huidcelcarcinoom, een verdenking op of aangetoonde immuundeficiënties, of een geschiedenis met (of met hoog risico op) tuberculose of HIV-gerelateerde ziekte. Het primaire eindpunt bestond uit een samenstelling van terugkerend myocardinfarct, stroke, of CV sterfte (MACE). Secundaire CV effectiviteitseindpunten includeerden MACE met ziekenhuisopname voor stabiele angina pectoris waarbij dringende coronaire re-vascularisatie (MACE+) vereist is, CV mortaliteit en algemene sterfte. De mediane follow-up was 3.7 jaar.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

Modulatie van de IL-6 signaleringspathway door behandeling met het IL-1β antilichaam canakinumab is geassocieerd met minder CV events, onafhankelijk van lipidenverlaging. Deze data ondersteunen het concept dat aangrijpen op IL-6, een downstream mediator van IL-1 actie, vergelijkbare uitkomstvoordelen biedt als aangrijpen op pathways die tot aanmaak van actief IL-1β leiden.

Redactioneel commentaar

In hun redactioneel commentaar, constateren Klingenberg en Lüscher [4] dat de CANTOS sub-studie gepubliceerd door Risker et al bevestigt dat circulerende IL-6 waarden onafhankelijk bijdragen aan coronair vaatlijden, zonder verstoring van het cholesterolmetabolisme. Het dosis-afhankelijke effect van canakinumab op MACE verlaging draagt bij aan de geloofwaardigheid, maar deze resultaten moeten gezien worden als hypothese-genererend, en causaliteit moet nog prospectief bewezen worden. De auteurs concluderen: ‘’Toekomstige, prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de effectiviteit en veiligheid van een interleukine-6 receptor antagonist, zoals tocilizumab, in patiënten met coronair vaatlijden, zouden de huidige hypothese voortkomend uit de CANTOS trial bevestigen. Samengevat, de studie van Ridker et al voegt een belangrijk deel toe aan het groeiende bewijs dat verstoring van de interleukine-6 pathway zich mogelijk vertaalt in een klinisch voordeel voor patiënten met coronair vaatlijden.’’

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J