Nieuwe genetische risicoscore verbetert predictie coronair vaatlijden
Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults Implications for Primary Prevention
Literatuur - Inouye M, Abraham G, Nelson CP et al. - J Am Coll Cardiol 2018;72:1883–93Introductie en methoden
Familiegeschiedenis is een bekende risicofactor voor coronair vaatlijden (CAD) en de erfelijkheid van CAD wordt geschat op 40% tot 60%. Bestaande genetische risicoscores (GRS) hebben beperkte toepasbaarheid door uiteenlopende redenen, waaronder onvoldoende nauwkeurigheid in voorspelling van CAD [1-3]. In deze studie werd een nieuwe genetische risicoscore voor CAD ontwikkeld en werd het potentieel ervan als screeninginstrument voor primaire preventie geëvalueerd.
Voor dit doel werd een meta-analyse uitgevoerd die alle informatie van de grootste eerdere genoom-brede associatiestudies (GWAS) analyseerde. Vervolgens werd deze meta-score (meta-GRS) beoordeeld voor de classificatie van CAD risico bij >480.000 personen (leeftijd 40-69 jaar) van de UK Biobank (UKB) [4].
De meta-GRS werd opgebouwd op basis van 3 GRSs:
- een eerder gepubliceerde score (GRS46K) van 46.000 genetische varianten afkomstig van een genetische associatiestudie met Metabochip, een genotyperingsarray met een focus op cardio-metabole genetische loci
- een score van 202 genetische varianten die significant geassocieerd zijn met CAD met een foutieve detectiefrequentie <0,05 (FDR202) in een recente GWAS van CARDIoGRAMplusC4D
- een genoom-brede polygene score (1000Genomes) op basis van dezelfde GWAS
Belangrijkste resultaten
- De UKB-validatieset omvatte in totaal 22.242 CAD casus en 460.387 niet-casus jonger dan 75 jaar, met 9.729 CAD casus op het moment van aanmelding en 12.513 incidente casus van CAD gedurende een gemiddelde follow-up van 6,2 jaar, bij de gecensureerde leeftijd van 75 jaar in 2017.
- De meta-GRS bestond uit 1.745.180 genetische varianten, die tezamen 26,8% van de erfelijkheid van CAD verklaren.
- Het gebied onder de receiver-curve in de UKB-validatieset was 0,79 (+2,8% ten opzichte van het referentielogistische model bestaande uit geslacht, leeftijd bij beoordeling, genotyperingarray en 10 PC's).
- De meta-GRS gaf een grotere positief voorspellende waarde bij elke mate van sensitiviteit en dus een groter gebied onder de precisie sensitiviteitscurve in vergelijking met het referentiemodel (0,161 versus 0,123).
- De meta-GRS classificeerde individuen in significant verschillende levenstrajecten voor CAD risico, met een HR voor diegenen in de hoogste 20% van meta-GRS-distributie van 4,17 (95%CI: 3,97-4,38), in vergelijking met diegenen in de laagste 20%.
- Individuen in de hoogste 20% van de meta-GRS verdeling die lipidenverlagende of bloeddrukverlagende therapie kregen, hadden een HR van 2,83 (95%CI: 2,61-3,07), in vergelijking met diegenen in de laagste 20%.
- De meta-GRS was significant maar zwak geassocieerd met BMI, diabetes, hypertensie, roken, familiegeschiedenis van hartziekten en zelf-gerapporteerd hoog cholesterol.
- Het combineren van de meta-GRS met alle 6 traditionele risicofactoren leidde tot een model met een C-index van 0,696 (95%CI: 0,688-0,703), wat overeenkomt met een stijging van 2,6% ten opzichte van het model bestaande uit de 6 traditionele risicofactoren .
- Mannen in de hoogste 20% van meta-GRS met >2 traditionele risicofactoren, bereikten 10% cumulatief risico op CAD op 48-jarige leeftijd.
Conclusie
De in de huidige studie ontwikkelde en geëvalueerde meta-GRS bereikte een grotere risicodiscriminatie dan eerder ontwikkelde genetische risicoscores die gebaseerd werden op geselecteerde genetische varianten. Meta-GRS biedt de mogelijkheid om individuen uit de algemene bevolking te classificeren op verschillende trajecten van CAD risico en benadrukt het potentieel voor vroegtijdige genetische screening als aanvulling op gebruikelijke risicovoorspelling.
Redactioneel commentaar
In zijn redactionele commentaar bespreekt Natarajan [5] de behoefte aan verbetering van de CAD risicovoorspelling en stelt dat de huidige polygene risicoscores het volledige spectrum van genetische variatie missen dat CAD-risico beïnvloedt, omdat genetische variatie alleen geïdentificeerd kan worden door sequentiebepaling van het gehele genoom. Hij wijst ook op de behoefte aan relevante prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde trials, die richting zouden kunnen geven aan de huidige richtlijnen. Hij concludeert dat gezondheidssystemen er momenteel onvoldoende in slagen om diegenen op te sporen die waarschijnlijk vroegtijdig CHD ontwikkelen. ”Inouye et al. laten zien dat de implementatie van CHD polygenetisch risico met klinische risicofactoren de risicovoorspelling kan verbeteren en kan helpen bij het identificeren van personen die in aanmerking komen voor eerdere preventieve therapieën. Bovendien hoeft deze enkele genetische test (momenteel <$ 100) slechts één keer te worden uitgevoerd en deze methode kan worden toegepast om polygenetisch risico voor vrijwel elke erfelijke aanleg te berekenen”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: