Lage-dosis methotrexaat grijpt niet aan op IL-1β, IL-6 en CRP en verlaagde CV events niet in stabiele CAD

The Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT): Low Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Paul Ridker (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) en diegenen met atherosclerose delen een eigenschap, namelijk een chronische inflammatoire status. In inflammatie staan IL-1β, het NLRP3 inflammasoom, en meer downstream IL-6, centraal in de pathway die in productie van c-reactief proteïne (CRP) resulteert. Deze pathway induceert een variëteit aan signalen die inflammatie verhoogt.

Twee studies die het effect van inflammatiereductie op CV events onderzochten werden parallel uitgevoerd: de door de industrie gefinancierde CANTOS trial die de IL-1β-remmer canakinumab evalueerde en de met publiek geld (NIHBL)-gefinancierde CIRT trial die lage dosis methotrexaat (LD-MTX) evalueerde. De CANTOS trial leverde proof-of-principle van het effect van inflammatiereductie via verlaging van IL-1β en IL-6, wat 15-17% reductie in MACE en MACE+ opleverde. De Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) onderzocht of inflammatiereductie met LD-MTX, zonder lipidenverlaging, cardiovasculaire events kan verminderen.

LD-MTX is goedkoop, maar de biologie met betrekking tot de IL-1β - IL-6 - CRP pathway is onbekend. Het wordt gebruikt als eerste behandeling voor RA en psoriatische artritis, en het is geassocieerd met een goede veiligheid, gebaseerd op meer dan 40 jaar gebruik in oudere individuen met vergelijkbare comorbiditeiten als diegenen die een hartaanval hebben gehad. Observationele, niet-gerandomiseerde data suggereren een reductie in vasculaire events in patiënten met RA en psoriasis die zijn behandeld met LD-MTX.

Om dit verder op te helderen werd de gerandomiseerde CIRT trial uitgevoerd in patiënten met stabiele CAD (geschiedenis van MI of meervats-CAD, goed behandeld), met aanhoudend bewijs voor inflammatie (diabetes type 2 of metabool syndroom). Patiënten werden gerandomiseerd naar 15-20 mg oraal LD-MTX eenmaal per week en dagelijks 1 mg folaat (getitreerd op basis van een algoritme gebaseerd op laboratoriumtesten en symptomen) of naar oraal LD-MTX placebo eenmaal per week en dagelijks 1 mg folaat. De primaire eindpunten waren MACE (MI, stroke en CV sterfte), MACE+ (MACE en ziekenhuisopname voor onstabiele angina die dringend revascularisatie vereist) en CV sterfte. 4786 volwassen patiënten werden gerandomiseerd in 417 locaties in de VS en Canada. Slechts 10 patiënten vielen uit voor follow-up. Bij baseline was LDL-c 68.0 mg/dL en hsCRP was 1.5 mg/L.

Belangrijkste resultaten

• LD-MTX resulteerde in significante toenames in ALT, AST en MCV en een significante reductie in het aantal witte bloedcellen, hematocriet en hemoglobinewaarden.
• LD-MTX had geen klinisch relevant effect op LDL-c, HDL-c en triglyceridenwaarden.
• LD-MTX had geen statistisch significant effect op IL-1β, IL-6 en CRP.
• LD-MTX had geen significante invloed op de primaire uitkomst van MACE (incidentie aantallen per 100 persoonsjaren: 3.46 met LD-MTX vs. 3.43 met placebo, HR: 1.01, 95%CI: 0.82-1.25, P=0.91).
• LD-MTX had geen significante invloed op MACE+ (4.13 vs. 4.31 per 100 persoonsjaren, HR: 0.96, 95%CI: 0.79-1.16, P=0.67).
• LD-MTX had geen significant effect op de secundaire uitkomsten van algemene sterfte (HR: 1.16, P=0.32), ziekenhuisopname voor hartfalen (HR: 0.95, P=0.95) en MACE of revascularisatie (HR: 0.95, P=0.57), noch op tertiaire uitkomsten.
• De veiligheid van LD-MTX was vrij goed, zonder significante toename in ernstige adverse events (13.5% vs. 13.0%, P=0.52). Met LD-MTX werd wel een onverwachte toename in niet-basaalcel-maligniteiten gezien (0.65 vs. 0.24%, P=0.0026).

Conclusie

Gezien de positieve bevindingen van CANTOS en de neutrale bevindingen van CIRT, lijkt remming van de IL-1β - IL-6 - CRP pathway van aangeboren immuniteit belangrijk te zijn voor atheroprotectie, ongeacht lipidenverlaging. De resultaten van deze twee trials wijzen op toekomstig werk gericht op upstream remming van het NLRP3 inflammasoom, of downstream remming van IL-6 als potentiële target voor nieuwe CV therapeutische middelen. Prof. Ridker concludeerde dat dit een neutrale, maar zeer informatieve studie is gebleken.

Discussie

Sidney Smith, de discussant van de CIRT trial merkte tijdens de persconferentie op dat psoriasispatiënten een hoger risico hebben op CV events en dat LD-MTX in deze mensen events leek te verlagen. Psoriasis is een toestand van chronische inflammatie. In het mechanisme van inflammatie zijn cholesterolclusters een belangrijke stimulans voor activering van de pathway. In de CIRT trial waren de gemiddelde LDL-c waarden 68 mg/dL, dus patiënten waren goed behandeld. In CANTOS waren de gemiddelde LDL-c waarden 86 mg/dL. hsCRP was ook lager in CIRT, in vergelijking met CANTOS. Dus, patiënten in de CIRT hadden een lager risico dan diegenen in CANTOS. In CANTOS werden lagere waarden van IL-1β gezien, welke geassocieerd waren met reductie van IL-6, hsCRP en MACE. Deze effecten werden niet gezien in CIRT.

Smith beschouwde dit als interessante observaties over selectieve medicatie-effecten. Het zal interessant zijn om de resultaten van de LoDoCo studie te zien, die colchicine, een middel dat ook aangrijpt op IL-1β, evalueert. Hij merkte op dat deze resultaten een ander bewijs zijn voor de waarde van RCT’s en voor de beperkingen van observationele data en data van diermodellen, voorhet bepalen van effectiviteit van medicamenteuze behandelingen in patiëntenuitkomsten.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.

De CIRT studie werd tegelijkertijd gepubliceerd in de NEJM Bekijk onze video.