SGLT2-remmer verlaagt ziekenhuisopname voor HF in zowel primaire als secundaire preventie T2DM patiënten

The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Stephen Wiviott (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Patiënten met diabetes type 2 (T2DM) hebben een hoog risico op ontwikkeling en complicaties van atherosclerotische CV events en hartfalen (HF). Dapagliflozine is een selectieve SGLT2-remmer (SGLT2i) die glucose- en natriumresorptie in de nier remt. Dit resulteert in een afname in bloedsuiker, bloeddruk en gewicht. Eerdere CV uitkomstentrials met andere SGLT2i hebben reducties in CV en renale events aangetoond, voornamelijk in secundaire preventiepatiënten met atherosclerotische CVD (ASCVD). Deze trials leverden enkele veiligheidsvragen op over SGLT2i, met betrekking tot amputatie, stroke en diabetische ketoacidose (DKA).

De DECLARE TIMI-58 onderzocht het effect van 10 mg dapagliflozine in zowel primaire preventie (met verschillende risicofactoren, n=10186) en secundaire preventie (met CVD, n=6974). Vervolgbezoeken werden elke 6 maanden persoonlijk afgenomen en elke 3 maanden per telefoon. Het primaire veiligheidseindpunt was MACE (CVD/MI/ischemische stroke) en eindpunten voor zowel veiligheid als effectiviteit waren CVD of ziekenhuisopname voor HF (HHF) en MACE. Mediane follow-up was 4.2 jaar (IQR: 3.9-4.4). Voor inclusie moesten patiënten een diagnose van T2DM hebben, met HbA1c van 6.5-12% en CrCL ≥60 ml/min. Deelnemers hadden ook ASCVD (ischemische hartaandoeningen, cerebrovasculaire ziekte, perifeer vaatlijden: secundaire preventiepopulatie), of verschillende risicofactoren voor ASCVD (mannen ≥55 jaar en vrouwen ≥60 jaar met ten minste een additionele risicofactor: dyslipidemie, hypertensie, huidig tabaksgebruik: primaire preventiepopulatie). 17160 patiënten werden gerandomiseerd (1:1) in 882 centra in 33 landen. Gemiddelde eGFR was 85 ml/min/1.73m², wat hoger was dan in de meeste vergelijkbare trials, doordat patiënten een eGFR ≥60 ml/min/1.73m² moesten hebben voor inclusie.

Belangrijkste resultaten

• HbA1c liet een least square mean (LSM) verschil van 0.42% (95%CI: 0.40-0.45) zien, met lagere waarden voor dapagliflozine vs. placebo.
• Dapagliflozine gaf een gewichtsafname van 1.8 kg vs. placebo, wat behouden bleef gedurende de studie (LSM verschil: 1.8 kg, 95%CI: 1.7-2.0).
• Systolische BP nam af met dapagliflozine (LSM verschil: 2.7 mmHg, 95%CI: 2.4-3.0), evenals diastolische BP (LSM verschil: 0.7 mmHg, 95%CI: 0.6-0.9).
• Het co-primaire eindpunt liet een reductie zien met dapagliflozine vs. placebo: CVD/HHF: 4.9% vs. 5.8% (HR: 0.83, 95%CI: 0.73-0.95, P-superioriteit: 0.005) en MACE: 8.8% vs. 9.4% (HR: 0.93, 95%CI: 0.84-1.03, P-non-inferioriteit <0.001, P-superioriteit: 0.17).
• Het eerste renale samengestelde eindpunt (40% reductie in eGFR, ESRD, renale of CV sterfte) was lager met dapagliflozine vs. placebo (4.3% vs. 5.6%, HR: 0.76, 95%CI: 0.67-0.87, P<0.001).
• Het secundaire algemene sterfte-eindpunt was niet significant lager met dapagliflozine (6.2% vs. 6.6%, HR: 0.93, 95%CI: 0.82-1.04, P=0.20).
• Bij het analyseren van de verschillende groepen voor inclusie werd geen significante interactie gezien van ASCVD met het effect van dapagliflozine op CV sterfte/HHF (P-interactie: 0.99), noch op MACE (P-interactie: 0.25). Ook was er geen significante interactie met een geschiedenis van HF (P-interactie: 0.60).
• Wat betreft veiligheidsevents werden significante afnames gezien met dapagliflozine voor ernstige adverse events (AE’s) tijdens behandeling (34.1 vs. 36.2%), majeure hypoglycemie (0.7 vs. 1.0%) en blaaskanker (0.3 vs. 0.5%). Met dapagliflozine werden significante toenames in AE’s tijdens behandeling gezien die leidden tot discontinuatie van medicatie (8.1 vs. 6.9%), DKA (0.3 vs. 0.1%) en genitale infecties (0.9 vs. 0.1%). Er werden geen verschillen gezien tussen groepen in amputatie en fracturen.

Van de drie CV uitkomstentrials met SGLT2i werd ook een meta-analyse uitgevoerd (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS program, DECLARE-TIMI 58).

• Gebaseerd op data van de drie trials werd in patiënten met ASCVD een HR voor MACE van 0.86 (95%CI: 0.80-0.93) gezien (P=0.0002). Gebaseerd op data van de CANVAS trial en DECLARE-TIMI 58 was de HR 1.00 (95%0.87-1.16, P=0.98) voor individuen zonder CVD, maar met verschillende risicofactoren.
• Voor CVD/HHF werd een totale HR van 0.76 (95%CI: 0.69-0.84, P<0.0001) gezien voor de secundaire preventiepopulatie en een HR van 0.84 (95%CI: 0.69-1.01, P=0.06) voor de primaire preventiepopulatie.

Conclusie

DECLARE TIMI-58 was de grootste SGLT2i trial, die zowel primaire als secundaire preventiepatiënten includeerde. Dapagliflozine bleek CVD/HHF te verlagen, maar had geen invloed op het aantal MACE. De afname in CVD/HHF was consistent ongeacht ASCVD of HF bij baseline. Dapagliflozine was veilig en werd over het algemeen goed verdragen, hoewel meer genitale infecties en DKA werden gezien. In de context van de drie grote CV uitkomsten kan geconcludeerd worden dat SGLT2i matige voordelen biedt voor atherosclerotische MACE, die beperkt lijken te zijn tot diegenen met ASCVD. SGLT2i tonen robuuste effecten op het verlagen van risico op HF en renale uitkomsten, die niet lijken af te hangen van atherosclerotisch risico bij baseline, eerdere HF of nierfunctie. De huidige data met dapagliflozine breiden het voordeel van SGLT2i uit naar een bredere patiëntenpopulatie voor zowel primaire als secundaire preventie.

Discussie

Discussant Javed Butler benoemde tijdens de persconferentie eerst enkele onbetwistbare feiten over T2DM, waaronder dat patiënten een hoog risico lopen op mortaliteit. Traditioneel worden risico’s op macro- en microvasculaire complicaties onderscheiden en is er ook een hoger risico op HF. AL deze complicaties zijn geassocieerd met ernstigere uitkomsten. Preventie en behandeling van deze complicaties moeten daarom centraal staan in management van T2DM.

Hij ziet DECLARE TIMI-58 als een goed uitgevoerde trial, die het hoogste percentage patiënten met risicofactoren maar zonder ASCVD includeerde. De trial bevestigde en repliceerde data van andere studies met SGLT2i, met betrekking tot veiligheid en reducties in HbA1c, bloeddruk en gewicht.

Bij inachtneming van alle data van de drie uitkomstentrials, merkt hij op dat diegenen met diabetes en CVD een minderheid van de T2DM populatie vertegenwoordigen. Geen personen met alleen T2DM, zonder andere risicofactoren werden geïncludeerd. De matige afname in MACE was beperkt tot diegenen met ASCVD. Hij interpreteert de data zo dat SGLT2i data niet los van andere T2DM trials en therapieën beschouwd kunnen worden. Hij is van mening dat alle CV complicaties belangrijk zijn en dat het onderscheid tussen micro- en macrovasculaire complicaties arbitrair is, omdat ze biologische overlap laten zien. Bovendien omvatten macrovasculaire events niet HF, en CKD moet niet ingedeeld worden bij microvasculaire complicaties. Om zijn punt te benadrukken liet hij de conclusie van een recente studie van Rawshani et al (NEJM, August 2018) zien, waaruit bleek dat wanneer vijf risicofactoren gereguleerd werden, het risico op acuut MI lager was, maar de HR voor HF verhoogd bleef.

Concluderend zei hij dat voor patiënten vergelijkbaar met die onderzocht in de SGLT2i trials, deze medicatie gebruikt moet worden voor risicoreductie voor HF ongeacht hun effecten op MACE uitkomsten. Voor patiënten die tot nu toe niet voldoende zijn bestudeerd, zoals T2DM zonder andere risicofactoren of met manifest HF, is meer data vereist.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.

Bekijk onze video over de DECLARE TIMI-58 studie.

De DECLARE TIMI-58 werd tegelijkertijd gepubliceerd in de NEJM De meta-analyse werd gepubliceerd in The Lancet