Triglyceridenverlagend middel verlaagt risico op ischemische events in hypertriglyceridemische patiënten op statines.

The Primary Results of the REDUCE-IT Trial

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Deepak L. Bhatt (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Hoge triglyceriden (TG)-waarden lijken een risicofactor, maar het is onduidelijk of ze een oorzakelijke risicofactor zijn, omdat lage dosering omega-3 interventies voor vermindering van TG geen significante CV voordelen lieten zien. De Japanse JELIS studie, die niet veel aandacht heeft gekregen, suggereerde CV risicoreductie met eicosapentaeenzuur (EPA) in Japanse hypercholesterolemische patiënten, zowel in primaire als secundaire preventiecohorten. Kritiek op de JELIS studie was dat Japanse mensen in het algemeen een hogere visconsumptie hebben en dat er geen placebo-controle was.

De REDUCE-IT trial beoogde daarom enkele van deze waarnemingen te testen. 6179 patiënten (43% van de gescreenden) van minstens 45 jaar met CVD (secundaire preventiecohort) of ≥50 jaar met diabetes en ≥1 additionele risicofactor voor CVD (secundaire preventiecohort) werden gerandomiseerd naar isosapent ethyl (tweemaal per dag 2 mg), een sterk gezuiverde EPA ethylester, of placebo. Nuchtere TG-waarden waren ≥150 mg/dL en <500 mg/dL. LDL-c diende >40 mg/dL en ≤100 mg/dL te zijn, en patiënten dienden een stabiele statinetherapie te hebben (±ezetimibe) voor minstens 4 weken. Mediane follow-up was 4.8 jaar.

Belangrijkste resultaten

• Het mediane verschil tussen groepen na een jaar in absolute verandering vanaf baseline in TG-waarden was -44.5% en %verandering vanaf baseline -19.7% (P<0.0001 voor %verandering).
• Statistisch significante %verandering vanaf baseline werd ook gezien voor HDL-c (-13.1%), LDL-c (-6.6%), HDL-c (-6.3%), ApoB (-9.7%), hsCRP (-39.9%) en EPA (+358.8).
• Het primaire eindpunt van CV sterfte, MI, stroke, coronaire revascularisatie en onstabiele angina was verlaagd met icosapent ethyl, in vergelijking met placebo (23.0% vs. 28.3%, HR: 0.75, 95%CI: 0.68-0.83). Relatieve risicoreductie (RRR) was 24.8%, absolute RR (ARR) was 4.8% en number needed to treat (NNT) was 21 (95%CI: 15-31) (P=0.00000001).
• In het belangrijkste secundaire eindpunt van CV sterfte, MI en stroke werd een afname gezien met icosapent ethyl (16.2% vs. 20.0%, HR: 0.74, 95%CI: 0.65-0.83, RRR: 26.5%, ARR: 3.6%, NNT: 28, 95%CI: 20=47, P=0.0000006).
• Subgroepanalyses lieten vergelijkbare effecten zien in de secundaire en primaire preventiecohorten (P-interactie: 0.46), in mannen en vrouwen (P-interactie: 0.44), in de VS vs. buiten de VS (P-interactie: 0.38), in diegenen met of zonder diabetes bij baseline (P-interactie: 0.29) en in subgroepen gebaseerd op baseline TG met een drempelwaarde van 200 mg/dL (P-interactie: 0.62) of 150 mg/dL (P-interactie: 0.68).
• Tussen behandelgroepen werden geen statistisch significante verschillen gezien in ernstige adverse events door behandeling. Er was een tendens naar meer bloedingsgerelateerde stoornissen met icosapent ethyl (2.7% vs. 2.1%, P=0.06). Er kwamen geen fatale bloedingen voor in beide groepen.
• Onder adverse events die optraden tijdens de behandeling, met ≥5% en significant verschillend tussen groepen, werd atriumfibrilleren vaker gezien met icosapent ethyl (5.3% vs. 3.9%, P=0.003).

Conclusie

In vergelijking met placebo verlaagde 4 gram icosapent ethyl per dag significant belangrijke CV events met 25%, waaronder sterfte door CV oorzaken (20%), myocardinfarct (31%) en stroke (28%). Het aantal adverse events was laag, maar een kleine significante toename in atriumfibrilleren of flutter en een niet-statistisch significante toename in ernstige bloedingen werden gezien. Consistente effectiviteit werd gezien tussen verschillende subgroepen.

Discussie

De discussant Carl Orringer merkte op dat hypertriglyceridemie een onafhankelijke marker voor toename in CVD risico is en dat hierdoor mogelijk remnant cholesterol toeneemt in de arteriële vaatwand, wat bijdraagt aan een pro-inflammatoire omgeving. Studies naar statines in combinatie met toegenomen afgifte van niacine en fibraten hebben geen ASCVD risicoreductie laten zien. Een lagere incidentie van niet-fatale CVD events werd gezien met lage-intensiteit statinetherapie + EPA vs. lage-intensiteit statine-monotherapie in een Japanse primaire en secundaire preventie RCT.

De zeer significante reductie die nu werd waargenomen, bij kleine effecten op lipiden, suggereren dat icosapent ethyl mogelijk andere aspecten beïnvloedt. Mogelijke gunstige mechanismen omvatten lipiden- of lipoproteïnereductie, antitrombotische effecten, anti-inflammatoire effecten, membraanstabilisatie of plaquestabilisatie. Opgemerkt moet worden dat 90% van de patiënten wit was, dus het voordeel in andere etnische groepen blijft onduidelijk.

Orringer concludeerde dat er nu drie bewezen therapieën zijn met gunstige risico/voordeel-ratio’s bovenop statines: ezetimibe, PCSK9-remmers en icosapent ethyl.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.

Deze studie werd tegelijkertijd gepubliceerd in de NEJM Bekijk onze video.