Apo(a) antisense oligonucleotiden veilig en effectief in het verlagen van Lp(a) in patiënten met CVD

Safety and Efficacy of AKCEA-APO(a)-LRx to Lower Lipoprotein(a) Levels in Patients with Established Cardiovascular Disease: A Phase 2 Dose-Ranging Trial

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Sotirios Tsimikas (San Diego, Californië)

Introductie en methoden

Lipoproteïne(a) [Lp(a)] is een onafhankelijke, genetische en waarschijnlijk oorzakelijke risicofactor voor CVD en aortastenose. Lp(a) >50 mg/dL is geassocieerd met een hoger risico op terugkerende CV events in patiënten op statinetherapie. Het verhoogde risico wordt gemedieerd door drie hoofdmechanismen: 1) atherogeniciteit van het LDL-achtige deel van Lp(a), 2) anti-fibrinolytische effect van het apo(a) deel en 3) pro-inflammatoire effecten van de geoxideerde fosfolipiden (OxPL).

Van antisense oligonucleotiden (AO) is aangetoond dat ze de apo(a) eiwitproductie in hepatocyten verminderen, wat de primaire bron van circulerend Lp(a) is. De AKCEA-APO(a)-Lrx is een AO met een GalNac-ligand. AKCEA-APO(a)-Lrx heeft een 30-keer hogere potentie dan niet-GalNac ASO’s, waardoor lagere doseringen en doseringsintervallen nodig zijn voor vergelijkbare therapeutische effectiviteit. Een eerdere fase 1 trial met AKCEA-APO(a)-Lrx liet een dosis-afhankelijke gemiddelde 68-92% reductie in plasma Lp(a) zien in gezonde vrijwilligers met verhoogde Lp(a)-waarden.

De AKCEA-APO(a)-Lrx was een multicenter, internationale, gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde dosis-ranging fase 2b trial, die 270 individuen met CVD (CAD, MI, PAD, stroke/TIA) en baseline Lp(a) waarden van ≥60 mg/dL (~≥150 mmol/L) includeerde. Geschikte deelnemers werden ingedeeld in vijf cohorten en 5:1 gerandomiseerd naar AKCEA-APO(a)-Lrx of placebo (20 mg, 40 mg, 60 mg of placebo Q4W, 20 mg of placebo Q2W, of 20 mg of placebo QW).

Het primaire eindpunt was het gemiddelde % verandering in Lp(a) van baseline tot week 25-27, afhankelijk van de dosering. Secundaire eindpunten omvatten gemiddelde % verandering in OxPL-apoB, OxPL-apo(a), LDL-c, apoB en het percentage patiënten dat Lp(a) <50 mg/dL (<125 mmol/L) behaalde.

Belangrijkste resultaten

• LSmean% verandering in Lp(a) was -35% (P=0.0032), -56% (P<0.0001), -58% (P<0.0001), -72% (P<0.0001) en -80% (P<0.0001) met toediening van respectievelijk 20 mg/Q4W, 40 mg/Q4W, 20 mg/Q2W, 60 mg/Q4W en 20 mg/QW AKCEA-APO(a)-Lrx, in vergelijking met -6% met placebo.
• Absolute verandering in Lp(a) vanaf baseline tot week 25-27 was het grootst met 20 mg/QW AKCEA-APO(a)-Lrx, wat een reductie van 75.1 mg/dL (SD: 32.1) laat zien, in vergelijking met -6.1 mg/dL (SD: 13.8) met placebo.
• 25% van de patiënten behandeld met 20 mg/Q4W AKCEA-APO(a)-Lrx behaalde Lp(a) ≤50mg/dL (≤125 mmol/L) (P=0.029), 62.5% met 40 mg/Q4W (P<0.0001), 64.6% met 20 mg/Q2W (P<0.0001), 80.9% met 60 mg/Q4W (P<0.0001) en 97.7% met 20 mg/QW (P<0.0001), in vergelijking met 6.4% van patiënten behandeld met placebo.
• Behandeling met 20 mg/QW AKCEA-APO(a)-Lrx resulteerde in de grootste afname in OxPL-apoB(-81.8% vs. 22.4%, P<0.001), OxPL-apo(a) (-61.2% vs. -17.6%, P<0.001), LDL-c (-20.5% vs. 1.2%, P<0.01) en apoB (-14.5% vs. 2.0%, P<0.001), in vergelijking met placebo.
• Gepoolde AKCEA-APO(a)-Lrx doseringen resulteerden in meer nadelige events door behandeling (TEAE), in vergelijking met placebo. De interventiegroep liet vaker ≥1 TEAE (213 [89.1%] vs. 39 [83.0%]), ≥1 ernstig TEAE (25 [10.5%] vs. 1 [2.1%]), ≥1 gerelateerd ernstig TEAE (2 [0.8%] vs. 0 [0.0%]), ≥1 TEAE resulterend in stopzetting van medicatie (11 [4.6%] vs. 2 [4.3%]), en TEAE resulterend in sterfte (2 [0.8%] vs. 0 [0.0%]) zien.
• Gepoolde AKCEA-APO(a)-Lrx doseringen resulteerden in meer bloedplaatjes (25 [10.5%] vs. 7 [14.9%), LFT’s (1 [0.4%] vs. 0 [0.0%]), en 24-uurs CrCl afname >40% vanaf baseline (2 [0.8%] vs. 0 [0.0%], in vergelijking met placebo, maar zonder veiligheidszorgen.

Conclusie

Deze gerandomiseerde trial behaalde zijn primaire eindpunt en al zijn secundaire eindpunten, wat aantoont dat AKCEA-APO(a)-Lrx significant Lp(a)-, OxPL-apoB, OxPL-apo(a)-, LDL-c en apoB-waarden verlaagt. Bovendien behaalde 98% van de behandelde patiënten Lp(a)-waarden van ≤50 mg/dL met de hoogste dosering. Er waren geen redenen tot veiligheidszorgen met betrekking tot het aantal bloedplaatjes, leverfunctie en nierfunctie.

Discussie

Brian A. Ference besprak de belangrijkste resultaten van de studie van Tsimikas et al. en noemde de resultaten ‘very exciting’. Hij beargumenteerde dat de hoogste dosering waarschijnlijk de meest effectieve is en wees op de behoefte aan verder onderzoek naar de wekelijkse 20 mg-dosering in individuen met mediane Lp(a)-waarden van ≥100 mg/dL in een fase 2 trial. Volgens deze trial zou de wekelijkse 20 mg-dosering in een ~75 mg/dL reductie in Lp(a)-waarden resulteren, wat zich zou moeten vertalen in een CV proportionele risicoreductie van ~15% na behandeling van vier jaar. Wanneer toekomstige trials worden uitgevoerd met lagere doseringen, zijn absolute risicoreducties in Lp(a) mogelijk niet hoog genoeg om klinisch relevante voordelen te zien. Hoe groot die absolute risicoreductie in Lp(a) moet zijn, blijft echter onbekend, reageerde het publiek op Ference. Bovendien worden vraagtekens gezet bij de doelgroep voor toekomstige trials met Lp(a) reductie door antisense oligonucleotiden. ‘Het 80ste percentiel – wat gebruikt is voor het testen van de dosering-effectiviteit – was gebaseerd op een gezonde populatie, terwijl we weten dat baseline Lp(a)-waarden vele malen hoger liggen in hoogrisicopatiënten met ASCVD’. De discussie werd beëindigd met de reactie dat ‘totdat de omvang van het voordeel is vastgesteld, moeten we hoogrisicopatiënten includeren, die grotere absolute reducties in Lp(a) laten zien met de antisense oligonucleotiden’.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.