ARNI verlaagt NT-proBNP en heropname voor HF in gestabiliseerd acuut gedecompenseerde HF

Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Patients Hospitalized With Acute Decompensated Heart Failure: Primary Results of the PIONEER-HF Randomized Controlled Trial

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Eric J Velazquez (New Haven, CT, VS)

Introductie en methoden

Acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF) zorgt jaarlijks voor meer dan een miljoen ziekenhuisopnames in de VS. Richtlijngerichte therapie voor ADHF is beperkt. Decongestie met diuretica en hemodynamische ondersteuning met vasodilatoren blijft de standaardzorg.

In de PARADIGM-HF trial verlaagde behandeling met sacubitril/valsartan CV sterfte of ziekenhuisopname voor HF (HHF) in chronisch HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF), in vergeleking vergelijking met enalapril. In PARADIGM-HF werden patiënten met ADHF die intraveneuze (IV) therapie nodig hadden, uitgesloten. Bovendien hadden geïncludeerde patiënten stabiele HF-therapie met adequate doses voor minstens 4 weken en was er een sequentiële run-in met een hoge dosis enalapril en vervolgens sacubitril/valsartan voor randomisatie. Het is dus onbekend of initiatie van sacubitril/valsartan in het ziekenhuis veilig en effectief is in ADHF, in vergelijking met enalapril.

De PIONEER-HF evalueerde daarom sacubitril/valsartan in patiënten met ziekenhuisopname voor ADHF (HFrEF), die, wanneer gestabiliseerd, werden gerandomiseerd naar sacubitril/valsartan of enalapril. Een op bloeddruk gebaseerd titratiealgoritme werd gedurende 8 weken gevolgd om de targetdosis te bereiken. Geschikte patiënten hadden tekenen en symptomen van overvulling, LVEF ≤40% in de afgelopen 6 maanden, NT-proBNP ≥1600 pg/mL of BNP≥400 pg/mL. Patiënten werden gestabiliseerd terwijl ze in het ziekenhuis verbleven, wat betekende in de voorafgaande 6 uur: SBP ≥100 mmHg, geen symptomatische hypotensie, geen toename van IV diuretica, geen IV vasodilatoren en in de voorafgaande 24 uur: geen IV inotropen.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt, van proportionele verandering in NT-proBNP vanaf baseline tot het gemiddelde van week 4 en 8, liet een 29% grotere reductie zien met sacubitril/valsartan, in vergelijking met enalapril (95%CI: 19-37, P<0.0001).
• Er werden geen significante verschillen gezien tussen behandelgroepen in de veiligheidseindpunten verslechtering van nierfunctie (13.6% vs. 14.7%, RR: 0.93, 95%CI: 0.67-1.28), hyperkaliëmie (11.6% vs. 9.3%, RR: 1.25, 95%CI: 0.84-1.84), symptomatische hypotensie (15.0% vs. 12.7%, RR: 1.18, 95%CI: 0.85-1.64) en angio-oedeem events (0.2% vs. 1.4%, RR: 0.17, 95%CI: 0.02-1.38).
• Het ernstige samengestelde klinische eindpunt voor sterfte, ziekenhuisopname voor HF, LVAD en op de wachtlijst gezet worden voor transplantatie waren verlaagd met sacubitril/valsartan, in vergelijking met enalapril (HR: 0.54, 95%CI: 0.37-0.79, P=0.001, NNT=13).
• Het voordeel dat gezien werd voor het ernstige samengestelde klinische eindpunt werd grotendeels gedreven door ziekenhuisopname voor HF (8.0 vs. 13.8%, HR: 0.56, P=0.005 als een exploratief eindpunt).
• Er werden geen verschillen in behandeleffect van sacubitril/valsartan gezien in 12 subgroepanalyses.

Conclusie

Deze resultaten laten zien dat toediening van sacubitril/valsartan gedurende 8 weken in hemodynamisch-gestabiliseerde acuut hartfalenpatiënten leidt tot grotere afnames in NT-proBNP, minder ziekenhuisopname voor HF, in vergelijking met enalapril, en sacubitril/valsartan werd goed verdragen met vergelijkbare uitkomsten voor verslechtering van nierfunctie, hyperkaliëmie, symptomatische hypotensie en angio-oedeem. Deze resultaten onderschrijven het starten met sacubitril/valsartan in het ziekenhuis in gestabiliseerde patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen met verminderde EF, onafhankelijk van eerder gebruik van ACEi/ARB of een eerdere HF diagnose.

Discussie

De discussant Larry Allen benadrukte de behoefte aan een studie zoals deze, omdat er zo’n verschil is tussen ambulante en gehospitaliseerde klinische HF-situaties. In de ambulante zorg bestaan verschillende bewezen behandelopties, terwijl in ziekenhuissetting uiteenlopende behandelstrategieën geen voordeel op hebben geleverdn. 70% van de HF-zorg vindt plaats in het ziekenhuis en terwijl data grotendeels beschikbaar zijn in de ambulante zorg, vindt de actie plaats in het ziekenhuis.

Hoewel de resultaten van de PARADIGM-HF zeer positief waren, waren beperkingen ervan dat deze alleen in stabiele ambulante patiënten was uitgevoerd, met een run-in fase en minder dan 2% van de patiënten had ernstige ziekte (NYHA IV). Bovendien waren er zorgen over hypotensie. Een real-world register heeft aangetoond dat minder dan 15% van de patiënten (in CHAMP) in aanmerking zou zijn gekomen voor PARADIGM-HF, en het gevolg is dat gebruik van sacubitril/valsartan laag is in de klinische praktijk. Redenen kunnen zijn dat artsen een enkel onderzoek als bewijs voor nieuwe medicatie niet vertrouwen, ze kunnen het overstappen ingewikkeld vinden, of de achtergrondtherapie, of kosten kunnen een rol spelen, of er kan sprake zijn van klinische inertie .

Tegen deze achtergrond komt PIONEER als een groot succes. Ten eerste was behandeling veilig en ook effectief, met een reductie in NT-proBNP van 29% en bijna halvering van ernstige events na 8 weken. Wanneer resultaten worden geïnterpreteerd moet men in gedachten houden dat de populatie relatief jong, maar redelijk divers was: ongeveer 30% was vrouw en 36% was zwart. Weinig patiënten hadden ziektestadium D en zij werden uitgesloten wanneer SBP <100 mmHg. Verder is het belangrijk te realiseren dat een surrogaat als primair eindpunt werd gebruikt, namelijk NT-proBNP. De veranderingen in biomarkers werden echter ondersteund door indrukwekkende secundaire eindpunten, die consistent waren met de PARADIGM-HF resultaten.

Tijdens de discussie werd erop gewezen dat deze ADHF patiënten geen noodsituaties weerspiegelen, omdat de studie het criterium hanteerde dat patiënten hemodynamisch stabiel moesten zijn voor inclusie. Dus, ze hadden acuut HF, dat gestabiliseerd was. Het was acuut bij presentatie en voor ongeveer twee derde van de patiënten weerspiegelde dit een acute situatie in chronisch HF en voor een derde betrof het acuut incident HF.

Allen concludeerde dat een eenvoudiger algoritme geschikt kan zijn voor intern en vervolgens poliklinisch HFrEF management, wat beter is voor clinici en beter is voor patiënten.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.

De PIONEER studie werd gelijktijdig gepubliceerd in NEJM Bekijk onze video.