Herstel na gedilateerde cardiomyopathie betekent vaak remissie in plaats van genezing

Withdrawal of Pharmacological Heart Failure Therapy in Recovered Dilated Cardiomyopathy - A Randomised Controlled Trial (TRED-HF)

Gepresenteerd op het AHA congres 2018 door: Brian P Halliday (Londen, Verenigd Koninkrijk)

Introductie en methoden

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een veelvoorkomend probleem en de meest voorkomende reden voor een hartimplantatie. Na therapie treedt vaak herstel op. Betekent dat genezing of remissie? Het antwoord op die vraag heeft gevolgen voor of de patiënt voor altijd medicatie moet slikken. Dat kan belangrijk zijn voor patiënten in het licht van bijeffecten, zwangerschap of financiële beperkingen.

Tot op heden waren weinig data beschikbaar om discussies met patiënten te sturen over het al dan niet doorgaan met medicatie na herstel. De TRED-HF onderzocht daarom de veiligheid en haalbaarheid van gefaseerd stoppen van therapie in een open-label pilot, gerandomiseerde trial. Werving vond plaats in een netwerk van ziekenhuizen, maar deelname aan de studie vond plaats in één enkel centrum. Patiënten >16 jaar met een eerdere diagnose van DCM en LVEF<40% bij diagnose werden geïncludeerd. Daaropvolgend herstel werd gedefinieerd als: LVEF >50% en normale LVEDVi, NT-proBNP <250 ng/L en NYHA klasse I. Patiënten met aritmie die bètablokkers nodig hadden, met ongecontroleerde hypertensie, klepziekte, eGFR<30 ml/min, zwangerschap of angina werden uitgesloten. Na een screeningsbezoek werden 51 patiënten gerandomiseerd naar het protocol voor staking van therapie met elke 4 weken onderzoek in de kliniek en tussentijdse beoordelingen per telefoon (n=25) of voortgezette therapie met elke 8 weken een bezoek aan de kliniek (n=26). Alle patiënten hadden een vervolgbezoek na 16 weken en na 6 maanden. Na het voltooien van de follow-up stapten controlepatiënten over op stoppen met therapie volgens hetzelfde protocol, om het aantal deelnemers te verhogen.

Het primaire eindpunt was terugval naar DCM, gedefinieerd als een van de volgende criteria: 1) Reductie in LVEF met >10% en tot onder de 50%, 2) toename in LVEDV met >10% en tot boven de normale range, 3) tweevoudige stijging in NT-pro-BNP en tot >400ng/L, 4) klinisch bewijs voor hartfalen. Deze eindpunten resulteerden in een onmiddellijk herstarten van therapie. Veiligheid van de patiënten werd verzekerd door de mogelijkheid van 24-uurscontact met de arts, de reguliere (huis)artsen werden op de hoogte gehouden en alle trialdata werden wekelijks beoordeeld, en AE’s werden individueel behandeld. Een persoon in de stop-groep trok zich terug uit het onderzoek. 80% van de patiënten in de stop-groep en 58% van de controlegroep had een idiopathische etiologie, en respectievelijk 28% en 15% had een TTNtv mutatie.

Belangrijkste resultaten

• Gedurende de gerandomiseerde periode hadden 11 van de 25 patiënten (44%) uit de stop-groep een terugval, in vergelijking met 0 van de 26 controlepatiënten. In de single-arm cross-over fase hadden 9 van de 15 patiënten (36%) die nu met therapie stopten een terugval.
• In totaal behaalden 20 van de 50 patiënten die het stop-protocol volgden (40%) het primaire eindpunt.
• 25 van de 50 (50%) voltooiden de follow-up zonder opnieuw een therapie te starten.
• 16 van de 50 (32%) voltooiden het stop-protocol zonder verslechtering van LVEF (>3%).
• Er trad geen sterfte of ongeplande ziekenhuisopname voor HF of MACE op.
• In de stoparm traden drie ernstige AE’s op: ziekenhuisopname voor urinaire sepsis, niet-cardiale pijn op de borst en een electieve procedure. Drie patiënten in de stop-arm ontwikkelden atriumfibrilleren.
• Alle patiënten die het primaire eindpunt behaalden waren asymptomatisch bij follow-up. 17 van de 20 patiënten hadden LVEF >50%, 2 hadden LVEF 45-50% en 1 had LVEF 43%.

Conclusie

Deze data tonen aan dat stoppen met farmacologische hartfalentherapie bij patiënten die als hersteld worden beschouwd na DCM in 40% van de patiënten in een terugval resulteerde. Dit deel zal waarschijnlijk groter zijn op middellange en lange termijn. Staking van therapie dient gewoonlijk niet te worden geprobeerd, totdat voorspellers van een terugval zijn gedefinieerd en totdat we het belang van specifieke therapieën beter begrijpen en gepaste monitoring voorhanden is. Dus, Halliday concludeerde dat verbetering in functie eerder remissie dan permanent herstel vertegenwoordigt in vele patiënten en dat therapie niet gestaakt moet worden, totdat we begrijpen wie terugvalt en wie niet.

Discussie

Jane Wilcox, als discussant van deze studie, erkende de auteurs voor het aanpakken van een provocerende vraag; om snel te handelen om medische therapieën te hervatten vóór duidelijke klinische decompensatie en om vooraf een proces te creëren om events te beoordelen en de trial indien nodig stop te zetten. Ze merkte op dat terugkeer van HF in 40% van de patiënten optrad binnen slechts 8 weken.

Het belangrijkste commentaar is echter de wetenschappelijke implicatie van deze resultaten. Ten eerste worden we eraan herinnerd dat de mechanismen voor verbetering na blootstelling aan op wetenschappelijk bewijs gebaseerde medische therapieën, hoewel goed geïnformeerd, nog niet volledig zijn opgelost. We hebben geen signaal of barometer om te suggereren dat een eerder geïndiceerde therapie voor gereduceerde ejectiefractie niet langer noodzakelijk is en veilig kan worden stopgezet.

Ze merkte ook op dat herstel noodzakelijkerwijs zou suggereren dat intrinsieke contractiliteit en cardiale mechanica hersteld zijn en eiwitexpressie en de neurohormonale omgeving genormaliseerd zijn. Het is echter aangetoond dat vele patiënten met herstelde ejectiefractie nog steeds onderliggende abnormale cardiale mechanica hebben. Deze patiënten lopen risico op klinische events en een terugval van HF, zelfs met gecontinueerde medische therapie. Deze observaties kunnen impliceren dat een normaal herstel van de ventriculaire functie waarschijnlijk een zeldzaam proces is.

We herkennen echt herstelmomenteel nog niet . Patiënten met verbeterde ventriculaire functie als een reactie op therapie kunnen worden beschouwd als zijnde in remissie en moeten levensreddende medische therapie voortzetten zonder onderbreking. Wilcox denkt dat deze data het veld kunnen stimuleren om dieper te graven en de genomics, proteomics en metabolomics van myocardiaal herstel te overwegen. Beoordeling van het myocardiale substraat is de sleutel en de signalen in cardiale mechanica zijn er, maar vereisen rigoureuze standaardisatie.

Gedurende de discussie werd vermeld dat tussenliggende therapeutische strategieën tussen volledig stoppen en voortzetting van optimale therapie goed kunnen zijn, bijvoorbeeld met lagere doseringen. Dergelijke benaderingen zijn het waard om verder onderzocht te worden. Alle artsen in het panel erkenden dat veel patiënten de vraag stellen of ze door moeten gaan medicatie, dus dit soort onderzoek is belangrijk om dat gesprek te informeren.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het AHA Scientific Sessions verstrekte informatie -

Het AHA Journaal 2018 is mede mogelijk gemaakt door een unrestricted educational grant van Amgen, Novartis en AstraZeneca.

Bekijk onze video.