DPP-4-remmer non-inferieur aan placebo in preventie van CV uitkomsten
In patiënten met diabetes en hoog cardiorenaal risico was linagliptine niet-inferieur aan placebo in preventie van CV uitkomsten, maar leidde tot iets meer renale uitkomsten in vergelijking met placebo.
Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal RiskLiteratuur - Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. - J Am Med Assoc 2018; published online ahead of print
Introductie en methoden
Linagliptine is een selectieve, eenmaal daagse dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)-remmer, geïndiceerd voor glucoseverlaging in patiënten met diabetes type 2 (T2DM) en er werd verondersteld dat behandeling met linagliptine mogelijk ook cardiovasculaire (CV) en renale protectie biedt in T2DM patiënten [1,2]. De Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin (CARMELINA) [3] testte deze hypothese door de CV en renale veiligheid van linagliptine te beoordelen in volwassen T2DM patiënten met hoog cardiorenaal risico. Deelnemers met eindstadium nierziekte (ESRD), gedefinieerd als een eGFR <15 mL/min/1.73 m2, of diegenen die dialyse nodig hadden werden uitgesloten.
CARMELINA, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial randomiseerde geschikte individuen 1:1 naar oraal linagliptine (5 mg/dag) of placebo, bovenop standaardzorg. Het primaire eindpunt was tijd tot het eerste optreden van CV sterfte, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fatale stroke (3-punts majeure adverse CV events [MACE]). Het secundaire eindpunt was tijd tot het op eerste optreden van een samenstelling van ESRD, sterfte door nierfalen of een aanhoudende daling van minstens 40% in eGFR vanaf baseline.
Belangrijkste resultaten
- Tussen 2013 en 2016 werden 6979 patiënten gerandomiseerd en zij ontvingen het studiemedicijn gedurende een mediaan van 1.9 jaar. De mediane observatieperiode was 2.2 jaar.
- De primaire samengestelde 3-punts MACE-uitkomst trad op in 12.4% van patiënten in de linagliptine-groep (5.77 per 100 persoonsjaren) en in 12.1% van patiënten in de placebogroep (5.63 per 100 persoonsjaren).
- Het respectieve absolute verschil in aantal incidenties was 0.13 (95%CI: −0.63 tot 0.90) per 100 persoonsjaren en de HR voor non-inferioriteit was (95%CI: 0.89-1.17; P <0.001 voor non-inferioriteit).
- Het risico op het secundaire eindpunt was niet significant verschillend tussen de twee groepen (linagliptine: 9.4%; 4.89 per 100 persoonsjaren; placebo: 8.8%; 4.66 per 100 persoonsjaren; absolute verschil in aantal incidenties: 0.22; 95%CI: −0.52 tot 0.97 per 100 persoonsjaren; HR: 1.04; 95%CI: 0.89-1.22; P=0.62).
- Adverse events kwamen voor in 7.2% van patiënten in de linagliptine-groep en in 78.1% van de patiënten in de placebogroep, ernstige adverse events kwamen voor in 37.0% vs. 38.5% en adverse events met staking van studiemedicatie als gevolg kwamen voor in 10.3% vs. 11.5%.
Conclusie
In volwassen T2DM patiënten met hoog cardiorenaal risico was linagliptine bovenop standaardzorg non-inferieur aan placebo, met betrekking tot risico op CV uitkomsten, gedurende een mediane observatieperiode van 2.2 jaar. Meer renale uitkomsten werden gezien in de linagliptine-groep, hoewel dit verschil tussen de groepen niet statistisch significant was.
Referenties
1. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, et al. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3.
2. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36(11):3460-3468.
3. Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, et al; CARMELINA Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of the Cardiovascular Safety and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin (CARMELINA): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):39.