Lager CV risico met CETP-remming mogelijk door een specifieke vermindering van klein VLDL
Mendelian randomization reveals unexpected effects of CETP on the lipoprotein profile
Introductie en methoden
Cholesterylestertransferaseproteïne (CETP) verlaagt LDL-c en verhoogt HDL-c, hoewel er geen gedetailleerde data beschikbaar zijn over de effecten van CETP op verschillende lipoproteïnen [1]. Mendeliaanse randomisatiedata hebben aangetoond dat hogere HDL-c waarden het risico op een myocardinfarct niet verlagen, zoals eerder werd gedacht [2-5].
Deze studie onderzocht de causale effecten van CETP-waarden op 159 circulerende metabolieten, voornamelijk lipoproteïne-klassen, met behulp van Mendeliaanse randomisatie in een cohort van de algemene Nederlandse populatie [6]. Bovendien werden causale effectschattingen vergeleken met observationele associaties tussen serum CETP-concentraties en deze bepalingen van het lipidenmetabolisme.
Voor deze analyse werden data gebruikt van 5672 individuen, die geïncludeerd waren in de Netherlands Epidemiology of Obesity (NEO) studie [7], een populatiegebaseerde prospectieve cohortstudie met mannen en vrouwen van 45-65 jaar. DNA werd geïsoleerd van veneuze bloedmonsters en in deelnemers van Europese afkomst werd genotypering uitgevoerd. Van de whole-genome data werden drie onafhankelijke genetische varianten geselecteerd die eerder in de NEO studiepopulatie werden geïdentificeerd in relatie tot CETP-waarden [8].
De CETP-verhogende allelen zijn rs247616-C, rs12720922-A en rs1968905-G. Gebaseerd op deze drie polymorfismen werd een gewogen genetische score per deelnemer berekend [8]. Een metabolomicsplatform voor proton nucleaire magnetische resonantie (NMR) met hoge verwerkingscapaciteit [6] werd gebruikt om 159 lipiden- en metabolietenwaarden te kwantificeren. Deze methode biedt kwantificering van lipoproteïne-subklasse profilering met lipidenwaarden binnen 14 lipoproteïne-subklassen. De volgende componenten werden gekwantificeerd: totaal cholesterol, totale lipiden, fosfolipiden, vrij cholesterol, cholesterylesters en triglyceriden.
Belangrijkste resultaten
- De gemiddelde (SD) CETP-concentratie was 2.47 (0.65) μg/mL, van LDL-c 3.56 (0.96) mmol/L en van HDL-c 1.57 (0.46) mmol/L.
- De associatie met de genetische score voor CETP was statistisch significant voor 46 metabolieten (P<0.00134).
- CETP-concentratie had de meeste invloed op zeer groot, groot en medium HDL-subklassen. Met een toename van 1 μg/mL in CETP namen alle componenten van deze lipoproteïne-subklassen af, met uitzondering van de hoeveelheid triglyceriden in medium HDL, die een positieve associatie liet zien (effect ± SE: 0.272±0.055; P=9×10^–7).
- Het grootste effect werd gezien voor het cholesterolgehalte in zeer groot HDL (effect ± SE: –0.517±0.053; P=6×10^–22).
- CETP-concentratie was niet geassocieerd met LDL-subklasse componenten, terwijl hogere CETP-concentraties geassocieerd waren met meer klein en zeer klein VLDL.
- Het grootste toenemende effect werd gezien voor cholesterylesters in klein VLDL (effect ± SE: 0.276 ± 0.061; P=6×10^–6). Er waren geen opvallende verschillen in effectgroottes tussen de verschillende componenten binnen de VLDL-subklassen.
- De grootste effectgrootte voor observationele associaties werd gevonden voor vrij cholesterol in zeer klein VLDL (effect ± SE: 0.476 ± 0.030; P=2×10^–55) en fosfolipiden in zeer klein VLDL (effect ± SE: 0.472 ± 0.030; P=2×10^–56). Over het algemeen was de richting van de effecten niet erg consistent tussen de observationele en genetische associaties.
Conclusie
Deze mendeliaanse randomisatiestudie toonde aan dat CETP een belangrijke oorzakelijke determinant is voor HDL- en VLDL-concentraties en -samenstelling. Deze resultaten suggereren dat verlaging van CV risico met CETP-remming het gevolg kan zijn van een specifieke vermindering van klein VLDL in plaats van LDL, zoals het huidige dogma voorspelt op basis van de REVEAL trial data met anacetrapib. Bovendien kan de inconsistentie tussen genetische en observationele associaties mogelijk verklaard worden door een hoge capaciteit van VLDL-, IDL- en LDL-subklassen om CETP te vervoeren, waardoor causale effecten op HDL worden verborgen.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: