PCSK9-gerichte siRNA therapie: effectieve, veilige en duurzame lipidenverlaging ongeacht diabetesstatus

Introductie en methoden

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9)-remming is geassocieerd met CV voordelen in individuen met stabiele CVD [1,2] en een recent acuut coronair syndroom [3,4] onafhankelijk van of zij diabetes hebben [2,3]. Van inclisiran, een synthetisch siRNA dat PCSK9-specifieke mRNA-degradatie in de lever veroorzaakt, is aangetoond dat dit significant LDL-c waarden verlaagt in individuen met ASCVD of ASCVD risico en hoge LDL-c waarden in de ORION-1 trial [5,6].

De fase 2, multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, oplopende-doses ORION-1 trial randomiseerde geschikte individuen (n=501) naar een van de geteste doseringen placebo of inclisiran (200, 300, or 500 mg op dag 1) of twee doses placebo of inclisiran (100, 200 of 300 mg op dag 1 en dag 90) bovenop standaardzorg en deelde deelnemers in op basis van de aanwezigheid (n=67) of afwezigheid (n=415) van diabetes bij baseline.

Deze post-hoc analyse van de ORION-1 trial onderzocht of individuen met en zonder diabetes bij baseline verschillend reageren op inclisiran, met betrekking tot veranderingen in lipidenprofielen, veiligheid en glycemische regulatie. Het primaire effectiviteitseindpunt was de procentuele verandering van baseline LDL-c op dag 180. Secundaire effectiviteitseindpunten omvatten de procentuele verandering in lipidenniveaus. Adverse events werden genoteerd tot dag 210.

Belangrijkste resultaten

Inclisiran en LDL-c waarden

• Een enkele dosis inclisiran resulteerde bij de hoogste geteste dosis (500 mg) in veranderingen in LDL-c tussen baseline en dag 180 van -41.4% (95%CI: -47.0 tot -35.9, P<0.0001) in diegenen zonder diabetes en in -45.8% (95%CI: -62.3 tot -29.3, P=0.0031) in diegenen zonder diabetes, in vergelijking met placebo.
• Behandeling met twee doses van 300 mg inclisiran resulteerde in robuuste reducties in gemiddelde LDL-c waarden van 52.3% (95%CI: 57.1 tot 47.5%, P<0.0001) in diegenen zonder diabetes en van 55.0% (95%CI: 68.0 tot 42.0, P<0.0001) in diegenen zonder diabetes van dag 14 tot dag 180, in vergelijking met placebo.
• LDL-c bleef significant onder baselinewaarden op dag 180 met een enkele dosis inclisiran.
• Met een enkele dosis inclisiran werd het laagste LDL-c niveau doorgaans gezien op dag 30. De twee doses inclisiran resulteerde in grotere LDL-c afname na de tweede dosis.

Inclisiran en lipidenprofielen en glycemische regulatie

• In zowel individuen zonder als met diabetes, resulteerde behandeling met inclisiran in minder totaal cholesterol (respectievelijk ≤-32.6% [SD: 11.5] en ≤-37.5 [8.8]), atherogeen apoB (≤-40.6 [15.4] en ≤-43.1 [10.3]), niet-HDL-c (≤-45.7% [15.1] en ≤-48.1 [10.5]), en Lp(a) (≤-25.4 [-37.4 tot -15.0] en ≤-33.3 [-51.7 tot -15.9]), evenals in een trend richting meer HDL-c (≤10.1% [15.5] en ≤11.1 [13.0]), in vergelijking met placebo.
• Er waren geen klinisch relevante veranderingen in HbA1c op 180 dagen na de start van behandeling en dit bleef gelijk gedurende de studie.

Inclisiran en adverse events

• Het aantal adverse events was vergelijkbaar tussen patiënten met diabetes en zonder diabetes, en er werden geen inclisiran-gerelateerde gevallen van myopathie gezien, noch aanhoudend verhoogde leverfunctietesten.

Conclusie

Referenties

Download de slide Vind dit artikel online op Diabetes Care