Mogelijk klinisch relevante BP-daling met SGLT2-remmer in T2DM met nachtelijke hypertensie

24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study

Literatuur - Kario K, Okada K, Kato M et al., - Circulation. 2018 Nov 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037076.

Introductie en methoden

De orale hypoglycemische SGLT2-remmers hebben met name effect door urinaire excretie van glucose te verhogen, maar behandeling met empagliflozine is ook in verband gebracht met gewichtsverlies en daling van de bloeddruk (BP)[1-5]. Het aandeel van daling van 24-uurs BP, waaronder nachtelijke en ochtendperiodes, in de geobserveerde CV voordelen die bereikt werden met empagliflozine in patiënten met type 2 diabetes (T2DM) met hoog CV risico is onbekend. Het is echter wel bekend dat nachtelijke hypertensie en/of een niet-dipper patroon van nachtelijke BP sterke voorspellers zijn van CVD, zowel in patiënten met hypertensie als in de algemene bevolking [6-8].

T2DM patiënten met nachtelijke hypertensie lopen een extra hoog risico op het ontwikkelen van CVD [9-11]. De SGLT2 inhibitor and Angiotensin receptor blocker (ARB) Combination theRapy in pAtients with diabetes and uncontrolled nocturnal hypertension (SACRA) studie onderzocht de effecten van het toevoegen van empagliflozine aan bestaande antihypertensieve therapie op nachtelijke BP in T2DM patiënten met ongereguleerde nachtelijke hypertensie. De SACRA studie was een Japanse, multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie die ambulante BP monitoring (ABPM) inzette. Geschikte patiënten hadden een zittende klinische systolisch BP (SBP) van 130-159 mmHg of diastolische BP (DBP) van 80-99 mmHg. Nachtelijke hypertensie was gedefinieerd als SBP ≥115 mmHg om 2, 3 en 4 uur ’s nachts tijdens slaap vijf dagen voorafgaand aan randomisatie, gemeten met home BP meting (HBPM). Na een 8-weken durende run-inperiode, werden 132 patiënten gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg of gematchte placebo eenmaal daags gedurende 12 weken. Het primaire effectiviteitseindpunt was verandering vanaf baseline in nachtelijke SBP en DPB.

Belangrijkste resultaten

Een significante daling vanaf baseline tot week 12 in SBP werd gezien in patiënten behandeld met empagliflozine (-6.3 mmHg, P=0.004), maar niet met placebo (-2.0 mmHg, P=0.367, verschil tussen groepen: 4.3, P=0.159).
Significante reducties in SBP-overdag (-11.7 mmHg, P<0.001) en 24-uurs SBP (-10.0, P<0.001) werden gezien in de empagliflozinegroep maar niet in de placebogroep (respectievelijk -2.1 mmHg, P=0.255 n -2.4, P=0.177), met significante verschillen tussen groepen (overdag: -9.5 mmHg, 24-uurs: -7.7 mmHg, beide P<0.001).
Empagliflozine, maar niet placebo, was geassocieerd met significante daling van nachtelijke DBP (-2.5 mmHg [P=0.016] vs. -0.9 [P=0.380]), DBP overdag (-4.1 mmHg [P<0.001] vs. -0.2 [P=0.812]) en 24-uurs DBP (-3.5 mmHg [P<0.001] vs. -0.7 [P=0.377]), met significante verschillen tussen groepen voor DBP overdag (-3.9 mmHg, P=0.001) en 24-uurs DBP (-2.9 mmHg, P=0.008).
Klinische SBP en ochtend-SBP thuis waren ook statistisch significant verlaagd in de empagliflozinegroep, met significante verschillen tussen groepen in verandering vanaf baseline (P<0.001).
Kleine, statistisch significant grotere reducties in lichaamsgewicht (-1.3 kg) en HbA1c (-0.33%) werden gezien met empagliflozine ten opzichte van placebo, in verandering vanaf baseline.
Er traden geen ernstige bijwerkingen op tijdens behandeling en er waren geen veiligheidssignalen. Er warden geen episodes van hypotensie, dehydratie, urineweginfectie of acute nierschade opgemerkt.

Conclusie

In de SACRA-studie was toevoeging van de SGLT2-remmer empagliflozine geassocieerd met significante dalingen vanaf baseline van nachtelijk, klinisch, 24-uurs ambulante BP en ochtend-BP thuis gemeten in T2DM patiënten ongereguleerde nachtelijke hypertensie. De meeste BP parameters waren significant beter met empagliflozine ten opzichte van placebo, maar dalingen van nachtelijk SBP en DBP toonden geen statistisch significant verschil tussen de groepen. Het numerieke verschil in SBP daling tussen de groepen van 4.3 mmHg en de SBP daling vanaf baseline van 6.3 mmHg wijzen echter mogelijk wel in de richting van klinische betekenis.

Referenties

Toon referenties

1. Grempler R, Thomas L, Eckhardt M et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose

Cotransporter 2 (SGLT - 2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT - 2 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2012;14:83 - 90.

2. Haring HU, Merker L, Seewaldt - Becker E, et al. Empagliflozin as add - on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24 - week, randomized, double - blind, placebo - controlled trial. Diabetes Care. 2014;37:1650 - 1659

3. Haring HU, Merker L, Seewaldt - Becker E, Weimer M, Meinicke T, Woerle HJ, Broedl UC. Empagliflozin as add - on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24 - week, randomized, double - blind , placebo - controlled trial. Diabetes Care. 2013;36:3396 - 3404.

4. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add - on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24 - week, randomized, placebo - controlled trial. Diabetes Obes Metab . 2014;16:147 - 158.

5. Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active com parator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double - blind, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2013;1:208 - 219

6. Boggia J, Li Y, Thijs L, et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet . 2007;370:1219 - 1229.

7. Hansen TW, Li Y, Boggia J, et al. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension. 2011;57:3 - 10.

8. Ingelsson E, Bjorklund - Bodegard K, Lind L, et al. Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure. Jama . 2006;295:2859 - 2866.

9. Astrup AS, Nielsen FS, Rossing P, et al. Predictors of mortality in patients with type 2 diabetes with or without diabetic nephropathy: a follow - up study. J Hypertens . 2007;25:2479 - 2485.

10. Bouhanick B, Bongard V, Amar J, et al. Prognostic value of nocturnal blood pressure and reverse - dipping status on the occurrence of cardiovascular events in hypertensive diabetic patients. Diabetes Metab . 2008;34:560 - 567.

11. Wijkman M, Lanne T, Engvall Jet al. Masked nocturnal hypertension -- a novel marker of risk in type 2 diabetes. Diabetologia . 2009;52:1258 - 1264

Lees dit artikel online op Circulation