Matige Lp(a) verlaging met PCSK9-remmer niet voldoende om arteriewandinflammatie te verminderen
Persistent arterial wall inflammation in patients with elevated lipoprotein(a) despite strong low-density lipoprotein cholesterol reduction by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibody treatment
Literatuur - Stiekema LCA, Stroes ESG, Verweij SL et al. - Eur Heart J. 2018 Dec 18. doi: 10.1093/eurheartj/ehy862Introductie en methoden
Lipoproteïne(a) [Lp(a)], bestaand uit een apolipoproteïne(a)-staart covalent gebonden aan een LDL-c kern, is een mogelijke onafhankelijke en causale risicofactor voor CVD. Het Lp(a)-gemedieerde risico is deels gedreven door pro-inflammatoire geoxideerde fosfolipiden (OxPL), die zich veelvuldig bevinden op de apo(a)-staart [1,2]. In patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus, werken Lp(a)-geassocieerde oxPL als cruciale intermediairen in arteriewandinflammatie [3].
Tot op heden zijn geen potente Lp(a)-verlagende therapieën beschikbaar, dus wordt aanbevolen om andere te beïnvloeden CVD risicofactoren aan te pakken om CVD risico te verlagen in individuen met hoog Lp(a)[4]. Monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 verlagen niet alleen LDL-c niveaus, maar verminderen Lp(a) ook matig. In patiënten zonder verhoogd Lp(a), is van de PCSK9 remmer evolocumab aangetoond dat het Lp(a) verlaagt met zo’n 20-30% [5]. Een posthoc analyse van FOURIER data liet zien dat patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus op baseline een grotere absolute risicoreductie lieten zien na evolocumab-behandeling [6], hoewel ze een kleinere procentuele daling van Lp(a) niveaus hadden dan gezien werd in diegenen met normale Lp(a) niveaus op baseline [7]. Dus, lage Lp(a) niveaus worden niet bereikt met PCSK9 remming.
De multicenter fase 3b, dubbelblinde ANITSCHKOW studie evalueerde of potente LDL-c verlaging in combinatie met matige Lp(a) verlaging met evolocumab arteriële inflammatie als surrogaat voor CVD risico, kan verminderen in patiënten met verhoogd Lp(a). Geschikte patiënten hadden een nuchter LDL-c van ≥2.6mmol/L (100mg/dL), en Lp(a) ≥125 nmol/L (50mg/dL). Patiënten hadden ook inflammatie van de arteriewand, bepaald met ‘most diseased segment’ target-to-background ratio (MDS TBR) van ≥1.6 in een indexvat, gemeten met 18F-fluoro-deoxyglucose positron-emissie tomografie/computed tomografie (18F-FDG-PET/CT).
129 Patiënten warden gerandomiseerd naar maandelijkse subcutane injecties van ofwel evolocumab 420 mg of placebo, gedurende 16 weken. Gemiddeld (SD) LDL-c niveau op baseline was 3.7 (1.0) mmol/L [144.0 (39.7) mg/dL] en het mediane (IQR) Lp(a) niveau was 200.0 (155.5, 301.5) nmol/L [80.0 (62.5-121.0) mg/dL) in de studiepopulatie.
Belangrijkste resultaten
- Behandeling met evolocumab verlaagde LDL-c significant met 60.7% (95%CI: -65.8 to -55.5, P<0.0001) in week 16 ten opzichte van placebo. In de evolocumab-behandelde groep was het gemiddelde LDL-c niveau in week 16 1.6 (0.7) mmol/L [60.1 (28.1) mg/dL).
- Na behandeling met evolocumab werd een gemiddelde procentuele verandering van Lp(a) vanaf baseline gezien van -13.9% (95%CI: -19.3 tot 08.5%, P<0.0001), ten opzichte van placebo.
- Mediane absolute veranderingen in Lp(a) waren -28.0 (IQR: -56.5 to 9.0) nmol/L [-11.2 IQR: -22.6 to 3.6) mg/dL] voor evolocumab vs. 1.5 (-19.o to 18.0) nmol/L [0.6 (7.6 to 7.2) mg/dL] voor placebo. Het mediane Lp(a) niveau in week 16 in de evolocumabgroep was 188.0 (IQR: 140.0-268.0) nmol/L [75.2 (IQR: 56.0-107.2) mg/dL].
- Least square (LS) gemiddelde percentage verandering vanaf baseline in MDS TBR van het indexvat was -8.3% (95%CI: -11.6 tot -5.0%) in diegenen behandeld met evolocumab, ten opzichte van -5.3% (95%CI: -8.6% tot -2.0%) in de placebogroep. Er werd geen significant behandelverschil gezien (-3.00, 95%CI: -7.40 tot 1.39, P=0.18).
- In evolocumab-behandelde patiënten hing het effect op MDS TBR van het indexvat niet af van statinegebruik op baseline.
- Er werd geen significante correlatie gezien tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (Pearson correlatiecoëfficient R= -0.05, P=0.61), noch tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (R= -0.06, P=0.48).
- Absolute veranderingen in LDL-c of Lp(a) waren niet gecorreleerd aan verandering in MDS TBR in patiënten die evolocumab kregen (LDL-c: R=0.01, P=0.95; Lp(a): R=-0.16, P=0.21).
Conclusie
Deze studie laat zien dat 16 weken behandeling met evolocumab geen significante verandering bewerkstelligde in arteriewandinflammatie, zoals gemeten met MDS TBR van het indexvat in patiënten met verhoogd Lp(a). Dit betekent dat in deze patiënten met aanhoudend verhoogde Lp(a) niveaus, 16 weken potente LDL-verlaging (gemiddeld 61%) en matige Lp(a) verlaging (gemiddeld ~14%)~er niet in slaagde de pro-inflammatoire staat van de vaatwand te verlichten. Deze bevindingen ondersteunen verdere evaluatie van meer potente Lp(a)-verlagende strategieën om arteriewandinflammatie te verminderen, en uiteindelijk om CV uitkomsten te verbeteren.
Referenties
Find this article online at Eur Heart J Bekijk een video waarin Prof. Erik Stroes de resultaten van de Anitschkow studie samenvat
Deel deze pagina met collega's en vrienden: