Matige Lp(a) verlaging met PCSK9-remmer niet voldoende om arteriewandinflammatie te verminderen

Introductie en methoden

Lipoproteïne(a) [Lp(a)], bestaand uit een apolipoproteïne(a)-staart covalent gebonden aan een LDL-c kern, is een mogelijke onafhankelijke en causale risicofactor voor CVD. Het Lp(a)-gemedieerde risico is deels gedreven door pro-inflammatoire geoxideerde fosfolipiden (OxPL), die zich veelvuldig bevinden op de apo(a)-staart [1,2]. In patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus, werken Lp(a)-geassocieerde oxPL als cruciale intermediairen in arteriewandinflammatie [3].

Tot op heden zijn geen potente Lp(a)-verlagende therapieën beschikbaar, dus wordt aanbevolen om andere te beïnvloeden CVD risicofactoren aan te pakken om CVD risico te verlagen in individuen met hoog Lp(a)[4]. Monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 verlagen niet alleen LDL-c niveaus, maar verminderen Lp(a) ook matig. In patiënten zonder verhoogd Lp(a), is van de PCSK9 remmer evolocumab aangetoond dat het Lp(a) verlaagt met zo’n 20-30% [5]. Een posthoc analyse van FOURIER data liet zien dat patiënten met verhoogde Lp(a) niveaus op baseline een grotere absolute risicoreductie lieten zien na evolocumab-behandeling [6], hoewel ze een kleinere procentuele daling van Lp(a) niveaus hadden dan gezien werd in diegenen met normale Lp(a) niveaus op baseline [7]. Dus, lage Lp(a) niveaus worden niet bereikt met PCSK9 remming.

De multicenter fase 3b, dubbelblinde ANITSCHKOW studie evalueerde of potente LDL-c verlaging in combinatie met matige Lp(a) verlaging met evolocumab arteriële inflammatie als surrogaat voor CVD risico, kan verminderen in patiënten met verhoogd Lp(a). Geschikte patiënten hadden een nuchter LDL-c van ≥2.6mmol/L (100mg/dL), en Lp(a) ≥125 nmol/L (50mg/dL). Patiënten hadden ook inflammatie van de arteriewand, bepaald met ‘most diseased segment’ target-to-background ratio (MDS TBR) van ≥1.6 in een indexvat, gemeten met 18F-fluoro-deoxyglucose positron-emissie tomografie/computed tomografie (18F-FDG-PET/CT).

129 Patiënten warden gerandomiseerd naar maandelijkse subcutane injecties van ofwel evolocumab 420 mg of placebo, gedurende 16 weken. Gemiddeld (SD) LDL-c niveau op baseline was 3.7 (1.0) mmol/L [144.0 (39.7) mg/dL] en het mediane (IQR) Lp(a) niveau was 200.0 (155.5, 301.5) nmol/L [80.0 (62.5-121.0) mg/dL) in de studiepopulatie.

Belangrijkste resultaten

• Behandeling met evolocumab verlaagde LDL-c significant met 60.7% (95%CI: -65.8 to -55.5, P<0.0001) in week 16 ten opzichte van placebo. In de evolocumab-behandelde groep was het gemiddelde LDL-c niveau in week 16 1.6 (0.7) mmol/L [60.1 (28.1) mg/dL).
• Na behandeling met evolocumab werd een gemiddelde procentuele verandering van Lp(a) vanaf baseline gezien van -13.9% (95%CI: -19.3 tot 08.5%, P<0.0001), ten opzichte van placebo.
• Mediane absolute veranderingen in Lp(a) waren -28.0 (IQR: -56.5 to 9.0) nmol/L [-11.2 IQR: -22.6 to 3.6) mg/dL] voor evolocumab vs. 1.5 (-19.o to 18.0) nmol/L [0.6 (7.6 to 7.2) mg/dL] voor placebo. Het mediane Lp(a) niveau in week 16 in de evolocumabgroep was 188.0 (IQR: 140.0-268.0) nmol/L [75.2 (IQR: 56.0-107.2) mg/dL].
• Least square (LS) gemiddelde percentage verandering vanaf baseline in MDS TBR van het indexvat was -8.3% (95%CI: -11.6 tot -5.0%) in diegenen behandeld met evolocumab, ten opzichte van -5.3% (95%CI: -8.6% tot -2.0%) in de placebogroep. Er werd geen significant behandelverschil gezien (-3.00, 95%CI: -7.40 tot 1.39, P=0.18).
• In evolocumab-behandelde patiënten hing het effect op MDS TBR van het indexvat niet af van statinegebruik op baseline.
• Er werd geen significante correlatie gezien tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (Pearson correlatiecoëfficient R= -0.05, P=0.61), noch tussen baseline Lp(a) en baseline MDS TBR (R= -0.06, P=0.48).
• Absolute veranderingen in LDL-c of Lp(a) waren niet gecorreleerd aan verandering in MDS TBR in patiënten die evolocumab kregen (LDL-c: R=0.01, P=0.95; Lp(a): R=-0.16, P=0.21).

Conclusie

Referenties

Find this article online at Eur Heart J Bekijk een video waarin Prof. Erik Stroes de resultaten van de Anitschkow studie samenvat