Duidelijk geen voordeel van aspirine op algemene sterfte in primaire preventiesetting

23/01/2019

Een meta-analyse van recente trials met data van meer dan 157.000 personen laat geen voordeel zien van aspirine voor primaire CV preventie, terwijl het risico op ernstige en intracraniële bloedingen verhoogd is.

Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials
Literatuur - Mahmoud AN, Gad MM, Elgendy AY et al., - Eur Heart J 2018, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy813

Introductie en methoden

Gebruik van aspirine voor primaire preventie van CV events is onderwerp van debat, en aanbevelingen in richtlijnen variëren van het advies om het niet te gebruiken [1], tot goedkeuring van gebruik in hoogrisicopatiënten zoals diegenen met CV risico [2] of diabetes [3]. De aanbeveling om aspirine voor primaire preventie te gebruiken was gebaseerd op een gepoolde analyse van zes gerandomiseerde studies waarin een daling van ischemische events werd gezien met aspirine [4].

Aspirine wordt nog steeds veel gebruik in gezonde individuen zonder vastgestelde atherosclerose, in de hoop dat het myocardinfarct (MI) en sterfte zal voorkomen. Er zijn echter conflicterende data gepubliceerd over het voordeel en de veiligheid van aspirine in primaire preventie [5,6]. Een recente meta-analyse [6] liet een daling van niet-fataal MI zien, maar weinig tot geen effect op CV of algemene sterfte werd gezien met aspirine in een primaire preventiesetting. Deze analyses omvatten echter ook studies die patiënten bekend met atherosclerotische ziekte en perifeer vaatlijden includeerden [7,8]. De impact van deze heterogeniteit in patiëntpopulaties is onduidelijk.

Aangezien recent resultaten van enkele grootschalige gerandomiseerde studies zijn gepubliceerd, is dit een geupdate meta-analyse en ‘trial sequential analyse’ van gerandomiseerde studies, om de effectiviteit en veiligheid van aspirine in patiënten zonder voorgeschiedenis met atherosclerotische CV ziekte te evalueren. Het primaire effectiviteitseindpunt was algemene sterfte en de primaire veiligheidsuitkomst majeure bloeding. Elf studies met data van 157.248 deelnemers voldeden aan de inclusiecriteria. In twee studies had 5-6% van de patiënten een voorgeschiedenis met hartziekte. Deze studies werden wel geïncludeerd in de hoofdanalyse, maar een sensititiveitsanalyse die ze uitsloot werd ook uitgevoerd. De gewogen gemiddelde follow-upduur was 6.6 jaar (SD: 0.7 jaar). Een secundaire analyse werd gedaan op basis van hazardratio’s (HRs) om rekening te houden met de variatie in follow-upduur tussen te studies en om de impact van censoring te schatten.

Belangrijkste resultaten

De incidentie van sterfte door alle oorzaken verschilde niet significant tussen de aspirine en controlegroepen (4.6% [95%CI: 3.4-5.8%] vs. 4.7% [95%C: 3.6-5.9], RR: 0.98, 95%CI: 0.93-1.02, P=0.30, I²=0%).
De secondaire analyse op basis van HRs liet een vergelijkbaar resultaat zien voor algemene sterfte (HR: 0.98, 95%CI: 0.93-1.04, P=0.51, I²=17%).
Het effect veranderde niet wanneer twee niet-placebogecontroleerde trials werden geëxcludeerd (HR: 0.99, 95%CI: 0.93-1.05, P=0.68, I²=22%) of wanneer de trials met een minderheid van patiënten bekend met CVD werden geëxcludeerd (RR: 0.99, 95%CI: 0.94-1.04, P=0.63, I²=6.6%).
Er was geen bewijs voor interactie met het effect van aspirine op mortaliteit van 10-jaars risico, diabetes, middelste-inclusie-jaar, aspirine dosering, risico op bias en follow-upduur.
Er waren geen significante verschillen gezien in de secondaire effectiviteitseindpunten CV mortaliteit of ischemische stroke. MI liet een lagere incidentie zien met aspirine (1.9% vs. 2.2%, RR: 0.82, 95%CI: 0.71-0.94, P=0.006), maar de mate van heterogeniteit was groot (I²=67%) tussen trials.
Een hogere incidentie van majeure bloeding werd gezien met aspirine (1.8% [95%CI: 1.3-3.4%] vs. 1.2% [95%CI: 0.8-1.6%], RR: 1.47, 95%CI: 1.31-1.65, P<0.0001, I²=31%). (NNH=250).
De secondaire analyse liet een vergelijkbaar verhoogd risico op majeure bloeding zien (HR: 1.47, 95%CI: 1.31-1.64, P<0.0001, I²=30%), noch veranderde dit na exclusie van de niet-placebogecontroleerde trials en de trials met patiënten met CVD.
De incidentie van intracraniële bloeding was hoger met aspirine (0.4% [95%CI: 0.2-0.5%] vs. 0.3% [95%CI: 0.1-0.4%], RR: 1.33, 955CI: 1.13-1.58, P=0.001, I²=0%) (NNH=1000).
‘Trial sequential analyse’ bevestigde de bevinding dat een voordeel van aspirine ontbreekt op sterfte door alle oorzaken, en dat toekomstige trials niet nuttig zijn voor verdere evaluatie van dit effect.

Conclusie

In deze meta-analyse was aspirine niet geassocieerd met een daling van het risico op sterfte door alle oorzaken in primaire preventiesetting, ook niet in diabetische patiënten en mensen met een hoog CV risico. Aspirine was echter wel geassocieerd met een verhoogd risico op majeure en intracraniële bloedingen. Dus, deze analyse bevestigt het gebrek aan een netto voordeel van routinematig gebruik van aspirine in de context van primaire preventie. Bovendien suggereerde een trial sequential analyse dat het zinloos is om verdere studies uit te voeren om een voordeel van aspirine op algemene sterfte te bepalen.

Redactioneel commentaar

Valgimigli voorspelt in zijn redactioneel commentaar [9] dat 2018 wellicht herinnerd zal worden als het jaar waarin aspirine, nu ongeveer 121 jaar oud, volwassen werd. Hij merkt op dat terwijl aspirine de hoeksteen is van behandeling voor secundaire preventie in patiënten met bestaand CVD, drie grote recente gerandomiseerde en gecontroleerde studies van hoge kwaliteit nu het wat liberale gebruik van aspirine zoals aanbevolen door sommige richtlijnen, in twijfel trekken. Deze meta-analyse includeerde deze laatste drie studies en laat geen signaal van een behandeleffect van aspirine zien op mortaliteit, CV mortaliteit of beroerte, terwijl het risico op majeure en intracraniële bloeding wel verhoogd bleek.

Over het lagere risico op MI vraagt hij zich af of het een acceptabele optie is om een enkele MI tegen een bloeding af te strepen. De relatieve prognostische gevolgen van de twee events zijn onderzocht, maar, niet verrassend, de uitkomst hangt af van de ernst van de bloeding. Maar, merkt Valgimigli op, “de belangrijke upstream vraag blijft of het effect van aspirine op MI preventie echt en reproduceerbaar is in de hedendaagse praktijk”, gezien de grote heterogeniteit tussen studies. Bovendien beschrijft hij, dan wanneer het gebruik van statines en de relatieve risicoreductie voor MI wordt geplot voor de geïncludeerde studies, een verband opduikt tussen geen of nauwelijks gebruik van statines en een groter absoluut effect van aspirine op MI. Andere studies wijzen in dezelfde richting, en “samengevat roept het huidige beschikbare bewijs de vraag op of aspirine wel wezenlijk kan bijdragen aan MI preventie in patiënten die goed behandeld worden met lipidenverlagende middelen volgens de huidige standaarden”.

Het routinematig gebruik van antiplaatjesmiddelen anders dan aspirine in hoogrisicopatiënten voor primaire preventie blijft nog onduidelijk, evenals hoe patiënten gemanaged moeten worden die voldoen aan de 1.5 preventiesetting, dus diegenen met vastgestelde atherosclerotische ziekte, maar die nog geen ischemisch event hebben doorgemaakt of geen symptomen hebben ontwikkeld. De THERMIS studie onderzoekt momenteel de effectiviteit en veiligheid van ticagrelor als methode om de gevolgen van plaqueruptuur te vermijden in patiënten die mogelijk plaqueruptuur hebben die nog asymptomatisch is. Valgimigli beëindigt met: “Ondertussen moeten we ons opmaken voor een afscheid van aspirine, zelfs in asymptomatische patiënten in wie een atherosclerotische stoornis niet is vastgesteld, ongeacht of het geanticipeerde risico op toekomstige ischemische events of gelijktijdige CV risicofactoren.”

Referenties

1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al.SC Scientific Document. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315–2381.

2. Bibbins-Domingo K; U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2016;164:836–845.

3. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Clinical Cardiology, Council on

Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, Council on Quality of Care and Outcomes Research; American Diabetes Association. Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2015;132:691–718.

4. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant

data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860.

5. Raju N, Sobieraj-Teague M, Hirsh J, et al. Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease. Am J Med 2011;124:621–629.

6. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2016;164:804–813.

7. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303:841–848.

8. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al; Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group; Diabetes Registry Group; Royal College of Physicians Edinburgh. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled

trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a184

9. Valgimigli M. The remarkable story of a wonder drug, which now comes to an end in the primary prevention setting: say bye-bye to aspirin! Eur. Heart J. 2018. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy872

Vind dit artikel online op Eur Heart J