Hoger absoluut risico op nadelige events met MRA in HFpEF patiënten in lagere eGFR-categorieën
Efficacy and Safety of Spironolactone in Patients With HFpEF and Chronic Kidney Disease
Literatuur - Beldhuis IE, Myhre PL, Claggett B et al. - JACC: Heart Failure 2019; 7(10):25-32Introductie en methoden
Aanbevelingen uit richtlijnen wijzen erop dat het gebruik van spironolacton overwogen kan worden in patiënten met symptomatisch hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF), verhoogde natriuretisch peptidenwaarden, een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >30 ml/min/1.73 m2, creatinine<2.5 mg/dl en kalium <5.0 mmol/l om ziekenhuisopname voor HF te verminderen [1-3]. Het blijft echter onbekend of de effectiviteit van spironolacton consistent is in HFpEF patiënten met chronische nierziekte, bij wie zorgen over veiligheid het meest prominent zijn. Deze post-hoc analyse (n=1.767) onderzocht de associatie tussen nierfunctie bij baseline en het netto voordeel van spironolacton in patiënten met HFpEF uit de Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist Trial (TOPCAT) trial die deelnamen in Noord en Zuid-Amerika (V.S., Canada, Argentinië en Brazilië).
De internationale, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, parallelgroep TOPCAT-trial (n=3.445) randomiseerde symptomatische HFpEF patiënten met LVEF ≥45% (>50 jaar) naar spironolacton of placebo gedurende een gemiddelde follow-upduur van 3.3 jaar. Geschikte patiënten hadden een systolische bloeddruk van<140 mmHg bij randomisatie, serum kalium van <5.0 mmol/L en ofwel een eerdere ziekenhuisopname voor HF binnen 12 maanden of verhoogde natriuretisch peptidenwaarden (BNP≥100 pg/mL of N-terminal pro-BNP ≥360 pg/mL). Deelnemers werden ingedeeld in drie groepen op basis van nierfunctie bij baseline: eGFR ≥60, 45-60 en 30-45 mL/min/1.73m².
Het primaire eindpunt was de primaire TOPCAT samengestelde uitkomst van CV-mortaliteit, niet-fatale hartstilstand of ziekenhuisopname voor HF. De primaire veiligheidsuitkomst was stoppen van medicatie door nadelige events (AE’s) als gevolg van blijvende hyperkaliëmie (>5.5 mmol/l), verslechterende nierfunctie (creatininewaarden >3.0 mg/dl), anafylactische reactie of intolerantie, of gynaecomastie.
Belangrijkste resultaten
Effectiviteit van spironolactontherapie
- Voor alle verschillende eGFR-groepen werd consistente reductie gezien in het primaire eindpunt met spironolacton, in vergelijking met placebo (HR totale populatie: 0.82, 95%CI: 0.69-0.98, P-interactie=0.13).
- Wanneer de verschillen in absolute risico’s tussen spironolacton en placebo werden onderzocht, bleef de effectiviteit van spironolacton gelijk voor de eGFR-groepen gedurende een follow-upduur van 4 jaar (-6%, 95%CI: -11% tot -0.2%, P-interactie=0.23).
Veiligheid van spironolactontherapie
- In de totale populatie verhoogde spironolacton het absolute risico op verslechtering van nierfunctie (+9%, 95%CI: +4% tot +14%, P<0.001) en hyperkaliëmie (+19%, 95%CI: +15% tot +23%, P<0.001), maar niet voor creatininewaarden >3.0 mg/dl (+2%, 95%CI: -2% tot +6%, P=0.44), in vergelijking met placebo.
- Het absolute risico voor hypokaliëmie was verlaagd met spironolacton in de totale populatie, in vergelijking met placebo (-14%, 95%CI: -18% tot -9%, P<0.0001).
- Mediane tijd tot permanent stoppen van spironolacton in TOPCAT-Noord- en Zuid Amerika was 704 dagen.
- Spironolacton was consistent geassocieerd met een hoger relatief risico op permanent stoppen van de studiemedicatie door AE’s voor alle eGFR-groepen, in vergelijking met placebo (HR totale populatie: 2.54; 95%CI: 1.91 tot 3.37, P-interactie=0.46).
- Het verschil in absolute risico voor stoppen van de studiemedicatie door AE’s met spironolacton was verhoogd in patiënten met eGFR <45 en 45-60 mL/min/1.73m² (respectievelijk +27% [+12% tot +42%] en +24% [+14% tot +33%]) (P-interactie=0.003), in vergelijking met diegenen met een eGFR >60 mL/min/1.73m² (+8% [+3% tot +14%]).
Conclusie
In deze post-hoc analyse van de TOPCAT-trial was effectiviteit van spironolacton consistent voor alle baseline eGFR-groepen in HFpEF patiënten, hoewel, het verschil in absoluut risico voor stoppen van studiemedicatie door AE’s met spironolacton verhoogd was in patiënten in lagere eGFR-categorieën gedurende de follow-upduur van 4 jaar, wat een toenemend risico met verminderende nierfunctie suggereert. De auteurs suggereren de noodzaak van nauw toezicht door laboratoriumonderzoek in patiënten met HFpEF en een eGFR van <45 mL/min/1.73m² die behandeld worden met spironolacton.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar [4] zijn Rossignol en Ferreira het eens met de conclusie van Beldhuis et al. dat het gebruik van spironolacton in patiënten met verminderde nierfunctie alleen overwogen moet worden wanneer nauw toezicht door laboratoriumonderzoek mogelijk is. Ze wijzen op het specifieke monitoringsregime in de TOPCAT-trial dat bestond uit definitieve alarmdrempels voor creatinine- en kaliumwaarden en bijhorende handelingen (verlaging van dosering of stoppen van medicatie) en herstart van de studiemedicatie in patiënten met verbeterde hyperkaliëmie of verergering van nierfalen. De laatste handeling is het belangrijkste punt van het regime, omdat het ondergebruik van RAAS-remmers en slechtere uitkomsten kan voorkomen. RAAS-remmers worden ondergebruikt, suboptimaal gedoseerd en onvoldoende gemonitord in observationele studies met HFrEF patiënten. Richtlijnen bevelen nauwe monitoring aan van kaliumwaarden en nierfunctie gedurende titratie van RAAS-remmers met verlaging van dosering of tijdelijke stopzetting bij aanhoudende hyperkaliëmie, hypotensie of WRF, en optitratie en herinitiatie moeten zo vaak mogelijk geprobeerd worden. De auteurs vermelden dat ongemak met betrekking tot verslechtering van nierfunctie en hyperkaliëmie niet gebruikt moet worden als rechtvaardiging van suboptimaal gebruik van levensverlengende therapieën. “Deze zorgen moeten daarentegen positief omgezet worden in een sterk voornemen om bewuste biologische monitoring uit te voeren, gericht op het in de praktijk brengen van het beste voordeel van RAAS-remmers dat is waargenomen in klinische trials. Dergelijke monitoring is zelfs nog noodzakelijker bij patiënten met meer geavanceerde chronische nierziekte.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: