Twee genetische studies wijzen in de richting van causaal verband tussen schildklierfunctie en AF

Literatuur - Salem et al, Ellervik et al. - JAMA Cardiol. 2018

Association of Thyroid Function Genetic Predictors With Atrial Fibrillation. A Phenome-Wide Association Study and Inverse-Variance Weighted Average Meta-analysis - Salem JE et al.

Assessment of the Relationship Between Genetic Determinants of Thyroid Function and Atrial Fibrillation. A Mendelian Randomization Study - Ellervik C et al.

Introductie en methoden

Van klinische hyperthyreoïdie is bekend dat het bijdraagt aan een breed spectrum van ziekten, zoals atriumfibrilleren (AF), hypertensie, hartfalen en cerebrovasculaire ziekten [1]. Klinische of subklinische hypothyreoïdie daarentegen is geassocieerd met een lager AF-risico [2]. Schildklierfunctie wordt klinisch bepaald door thyrotropine te meten, wat schildklierhormoonniveaus reguleert (vrij thyroxine [FT4] en triodothyronine [FT3]), die beiden geproduceerd worden door de hypofyse. Als gevolg van remmende feedback, wordt hyperthyreoïdie door schildklierstoornissen gekarakteriseerd door lage serum-thyrotropineniveaus (TSH) niveaus, en hypothyereoïdie door hoge thyrotropineniveaus [3].

Observationele studies hebben eerder associaties gevonden tussen niet alleen klinische hypothyroïdie en hyperthyreoïdie en AF, maar ook met subklinische vormen van schildklierstoornissen en waarden die als normaal beschouwd worden [2,4]. Schildklierhormoonniveaus zijn in sterke mate overerfbaar, en veel single nucleotide polymorfismen (SNPs) zijn geïdentificeerd die geassocieerd zijn met thyrotropineniveaus. Mendeliaanse randomisatieanalyses om de geschiktheid van bekende klinische risicofactoren als mogelijke doelwitten voor AF-preventie te evalueren, hebben verbanden opgeleverd tussen genetische instrumenten voor BMI en AF, hetgeen suggereert dat het verminderen van de obesitasepidemie kan helpen in preventie van AF [5].

Eén studie door Salem et al. voerde een ‘fenoom-brede’ associatiestudie uit om verbanden te evalueren tussen een polygenetische voorspeller van hypofyse-gesecreteerde thyrotropineniveaus en 1318 klinische diagnoses. In fenoom-brede associatiestudies wordt een screen voor associaties uitgevoerd op basis van een enkel genotype, met een breed spectrum aan klinische fenotypes, in tegenstelling tot bij een genoom-brede associatiestudie waarin verbanden worden geëvalueerd tussen een enkel klinisch fenotype en een groot aantal genetische varianten. Voor deze analyse was het genotype waarmee verbanden met fenotypes werden gezocht, een polygenetische voorspeller, gebaseerd op ongeveer 20 SNPs waarvan eerder is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met thyrotropineniveaus. Data van 37.154 Noord-Amerikaanse personen van Europese afkomst uit zes medische centra werden gebruikt.

De andere studie, door **Ellervik et al., voerde een mendeliaanse randomisatie-analyse uit gericht op schildklierfunctie en AF. Ze ontwikkelden ook andere genetische instrumenten voor componenten van schildklierfunctie, anders dan thyrotropine, zoals FT4 (binnen normaalwaarden), FT3:FT4 ratio, hypothyroïdie, thyroïde-peroxidase-antilichaamniveaus en hyperthyroïdie. Studie-niveau data van 7679 AF-patiënten en 49.233 controles en samenvatting-niveau data van 55.114 AF-patiënten en 482.295 controles werden gebruikt. Alle patiënten en controles hadden Europese afkomst.

Belangrijkste resultaten

Salem et al., identificeerde AF/atriale flutter als het klinische fenotype dat de sterkste associatie liet zien met de polygenetische voorspeller voor thyrotropine (OR: 0.93, 95%CI: 0.90-0.95), na exclusie van schildklieraandoeningen. Deze bevinding hield stand wanneer 9.801 personen met schildklier-gerelateerde aandoeningen werden geëxcludeerd (OR: 0.91, 95%CI: 0.88-0.95).

De associatie tussen de polygenetische voorspeller van thyrotropineniveaus en AF werd versterkt in een inverse-variantie gewogen gemiddelde meta-analysis die gebruikmaakte van AF SNPs van level data op samenvattings-niveau uit een cohort van 7.931 AF-patiënten en 115.142 controles uit het AF genetics consortium. Elke SD stijging van voorspeld thyrotropine-niveau was geassocieerd met een lager AF risico (OR: 0.86, 95%CI: 0.79-0.93). Thyrotropineniveaus, direct gemeten in AF-patiënten (n=745) en controles (n=1680) van >55 jaar in de normale range, waren omgekeerd geassocieerd met AF risico (OR: 0.91, 95%CI: 0.83-0.99).

Ellervik et al. vonden ook een omgekeerd verband tussen genetisch bepaald thyrotropine en AF (OR: 0.88, 95%CI: 0.84-0.92). Bovendien rapporteerde ze significante associaties met AF tussen de genetische instrumenten voor FT3:FT4 ratios (voor elke 1 SD voorspelde stijging van de ratio: OR: 1.33, 95%CI: 1.09-1.63) en genetisch voorspelde hypothyroïdie (OR: 0.94, 95%CI: 0.90-0.99). De resultaten waren vergelijkbaar voor prevalente en incidente AF.

De genetische instrumenten voor FT4 en hyperthyroïdie gaven geen aanwijzing voor een significante associatie met AF. Terwijl de genetische risicoscore voor FT4 niveaus positief geassocieerd was met gestandaardiseerde FT4 niveaus, legde analyse van observationele studie-niveau data wel een significante HR van FT4 voor incidente AF bloot van 1.55 (95%CI: 1.09-2.20) en voor prevalente AF van 2.80 (95%CI: 1.42-5.54).

Conclusie

Beide studies suggereren dus dat het verband tussen schildklierfunctie en AF die eerder gezien was in observationele studies, causaal is. Dit betekent dat genetisch bepaalde variatie in schildklierfunctie een risicofactor is voor AF, zelfs binnen de range die als fysiologisch normaal wordt beschouwd, aangezien het verband stand hield wanneer deze alleen werd geanalyseerd die niet voldeden aan klinische drempelwaarden voor diagnose. Analyse van verschillende schildklier-gerelateerde factoren suggereerde dat FT4-niveaus in de normaalrange geen directe impact hebben op het risico op AF. De hypofyse-schildklier-cardiomyocyt-as lijkt echter wel betrokken te zijn, gezien de significante genetisch bepaalde effecten van de FT3:FT4-ratio, thyrotropine en hypothyreoïdie. De specifieke causale speler in het verband tussen schildklierfunctie en AF moet nog worden ontcijferd.

Redactioneel commentaar

In een redactioneel commentaar [6] werpt Jason Roberts op dat deze bevindingen de mogelijkheid creëren dat het beïnvloeden van de hypofyse-schildklier-as als therapeutische strategie voor AF preventie en management wordt benut. Hij wijst er echter ook op dat gezien de veelvuldige afhankelijkheid van orgaansystemen op schildklierfunctie, dergelijke beïnvloeding van schildklieractiviteit genuanceerd beleid vergt. Dit is in sterk contrast met de uniform gunstige effecten die een gewichtsverlies-strategie voor AF-preventie met zich mee zou brengen.

Hij reageert ook op de inspanningen van Ellervik et al. om de specifieke moleculaire speler te identificeren, die verantwoordelijk is voor de relatie tussen schildklierfunctie en AF. “Door de onderlinge afhankelijkheid van de moleculaire onderdelen van de hypofyse-schildklier-as, is het een grote uitdaging om de specifieke speler binnen het veronderstelde causale pathway te vinden met mendeliaanse randomisatie.” De auteurs vonden geen bewijs voor horizontale pleiotropie voor de genetische instrumenten voor thyrotropine, FT4 en de FT3:FT4 ratio. Pleiotropie refereert aan wanneer de associatie van een instrumentele genetische variabele binnen de uitkomst niet exclusief gemedieerd wordt door de risicofactor. Roberts merkt op dat verticale pleiotropie nog steeds aan de orde kan zijn, gezien hun seriële aanwezigheid in een functionele pathway. Dit moet worden onderzocht met methoden anders dan mendeliaanse randomisatie.

Hij concludeert door te stellen dat beide studies onafhankelijk duiden op dat de observationele associatie tussen schildklierfunctie en AF een causaal verband weerspiegelt. “Het alomtegenwoordige belang van schildklierfunctie aan fysiologische processen in het hele lichaam bemoeilijkt het potentieel om modulatie van schildklierfunctie in te zetten als een preventieve strategie voor AF; de bevindingen benadrukken echter de relevantie van het overwegen van AF wanneer het besluit wordt genomen om subklinische vormen van schildklierziekte te behandelen.”

Vind het artikel van Salem et al. online op JAMA Cardiol. Vind het artikel van Ellervik et al. online op JAMA Cardiol.