Klinisch voordeel van TG- en LDL-c-verlaging proportioneel aan absolute verandering in ApoB
Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C–Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease
Literatuur - Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK et al., - JAMA. 2019;321(4):364-373Introductie en methoden
De CV-risicoverlagende effecten van het verlagen van LDL-c-niveaus door LDL-deeltjes te verminderen door opregulatie van de LDL-receptor (LDLR) zijn bekend. Inderdaad bevelen alle belangrijke klinische richtlijnen aan om plasma-LDL-c-niveaus te verlagen. Richtlijnen bevelen echter geen behandeling aan om plasma triglyceridenniveaus (TG) te verlagen, omdat het bewijs van gerandomiseerde trials hierover minder consistent is [1,2].
Zeldzame loss-of-function (LOF) mutaties in het lipoproteïne lipase (LPL) gen blijken geassocieerd te zijn met hogere plasma TG waarden en een hoger CV risico. LOF mutaties in genen die coderen voor natuurlijke remmers van LPL zoals APOC3, ANGPTL3 en ANGPTL4, daarentegen, zijn geassocieerd met lagere TG niveaus en een lager CV risico [3-6]. Het is echter onbekend of het verlagen van TG-niveaus door de pijlen op de LPL pathway te richten, zal leiden tot een lager CV risico.
Apolipoproteïne B (ApoB)-bevattende lipoproteïnedeeltjes vervoeren zowel TG als cholesterol in plasma. ApoB-bevattende lipoproteïnes zoals TG-rijke lipoproteïnedeeltjes en LDL-deeltjes hebben allemaal een enkel ApoB-molekuul. Dat maakt het mogelijk om het klinisch voordeel van het verlagen van TG-niveaus te vergelijken met het voordeel van LDL-c-verlaging per unit verandering in ApoB.
Deze studie benutte mendeliaanse randomisatie om de verbanden tussen TG-verlagende LPL varianten en LDL-c-verlagende LDLR varianten en het risico op CVD per unit verschil in ApoB te vergelijken, om tot conclusies te kunnen komen over het mogelijke klinische voordeel van het verlagen van plasma TG-niveaus ten opzichte van het verlagen van LDL-c niveaus. Diverse databronnen werden gebruikt, met in totaal individuele deelnemerdata van 470.478 deelnemers (30.328 CHD gevallen) en samenvattende data van 184.305 deelnemers (60.801 CHD gevallen). De LPL genetische score was gebaseerd op vijf onafhankelijk overerfbare varianten die in verband staan met lagere plasma TG-niveaus. De LDLR score was gebaseerd op drie onafhankelijk overerfbare varianten.
Belangrijkste resultaten
- Voor elke 10-mg/dL (om te converteren naar mmol/L, vermenigvuldig met 0.0113) lager niveau van ApoB-bevattende lipoproteïnes, was de LPL score geassocieerd met 69.9 mg/dL (95%CI: 68.1-71.6, P=7.1x10^-1363) lager plasma TG-niveau en 0.7 mg/dL (95%CI: 0.03-1.4, P=0.04) hoger plasma LDL-c level.
- Voor elke 10-mg/dL lager niveau van ApoB-bevattende lipoproteïnes, was de LDLR score geassocieerd met 14.2 mg/dL (95%CI: 13.6-14.8, P=1.4x10^-465) lager plasma LDL-c en 1.9 mg/dL (95%CI: 0.1-3.9, P=0.4) lager TG niveau.
- De LPL en LDLR scores waren geassocieerd met vergelijkbaar verlaagde risico’s op CHD per 10 mg/dL lager niveau van ApoB-bevattende lipoproteïnes (LPL-score: OR: 0.771, 95%CI: 0.741-0.802; LDLR-score: OR: 0.773, 95%CI: 0.747-0.801).
- Gestratificeerde analyses suggereerden dat de associaties van de LPL en LDLR scores met plasma lipiden, lipoproteïnes en het risico op CHD onafhankelijk van elkaar waren.
- 2x2 Factoriele mendeliaanse analyses toonden dat gecombineerde blootstelling aan zowel de LPL als de LDLR genetische scores geassocieerd was met lineair additief lagere niveaus van TG, LDL-c en ApoB, en een log-lineaire additieve daling van het risico op CHD.
- Sensitiviteitsanalyses van varianten in genen voor therapeutische doelwitten die TG verlagen via de LPL pathway, en varianten in doelwitten van LDL-c verlagende therapieën door beïnvloeding van de LDLR pathway, waren geassocieerd met vergelijkbaar verlaagd risico op CHD per unit verschil in ApoB ten opzichte van de LPL en LDLR scores, en een APOB genetische score.
Conclusie
Deze mendeliaanse randomisatiestudie laat zien dat TG-verlagende LPL genvarianten en LDL-c-verlagende LDLR varianten geassocieerd waren met vergelijkbare daling van CHD risico per unit lager niveau van ApoB-verlagende lipoproteïnes. Hun effect op CHD-risico was vergelijkbaar, ondanks de observatie dat de LPL en LDLR genetische scores geassocieerd waren met verschillende daaraan gerelateerde lipidenniveaus. De analyses suggereren dat de verbanden tussen lager TG-niveau en lager LDL-c-niveau met risico op het CHD onafhankelijk, additief en proportioneel aan de absolute verandering in ApoB zijn.
Daarom suggereren deze bevindingen dat het klinische voordeel van het verlagen van TG-niveaus vergelijkbaar is met dat van het verlagen van LDL-c-niveaus, per unit verandering in ApoB-bevattende lipoproteïnes. Daaruit volgt dat alle ApoB-bevattende lipoproteïnedeeltjes, waaronder de TG-rijke VLDL deeltjes en hun metabole remnants en LDL deeltjes, ongeveer hetzelfde effect op het risico op CVD hebben per deeltje. Het kan worden verwacht dat het klinisch voordeel van het verlagen van TG- of LDL-c-niveaus, of beide, proportioneel is aan de absolute verandering in ApoB-bevattende lipoproteïnes, ongeacht de geobserveerde veranderingen in plasma TG- of LDL-c niveau.
Redactioneel commentaar
Navar [8] merkt op dat niet-consequente bevindingen zijn gepubliceerd over de relatie tussen TG-niveaus en CHD risico. Dat is niet onverwacht, gezien de complexiteit van het TG-metabolisme. Serum TG-metingen bepalen de totale massa van TG, maar niet het type deeltjes dat de TG meevoert, zoals chylomicronen, of VLDL deeltjes (waarvan ofwel het aantal verhoogd kan zijn, of de TG-content erin). Hypertriglyceridemie moet daarom niet als een enkele ziekte worden beschouwd, maar eerder als een heterogene set stoornissen, mogelijk met uiteenlopende CV risicoprofielen.
Over de studie door Ference et al., stelt ze dat “gezien de verschillende ApoB-bevattende deeltjes die door LDLR en LPL worden beïnvloed, geven deze bevindingen een eerste bewijs dat VLDL-deeltjes even atherogeen zijn als LDL-deeltjes.” (…)
“Het gebruik van ApoB als een lens waardoor het voordeel van genetische varianten geassocieerd met lagere LDL-c of TG-niveaus worden onderzocht is een biologisch onderbouwde benadering die helpt om de complexiteit van lipidenbiologie te vereenvoudigen. Dit is met name relevant om TG te begrijpen.” De data suggereren dat de grootte van TG-verlaging die nodig is om een bepaalde hoeveelheid ApoB te verminderen ongeveer vijf keer zo groot is als de mate van LDL-c verlaging die nodig is voor dezelfde ApoB-verlaging. Dit kan verklaren waarom uiteenlopende resultaten zijn verkregen in trials naar TG-verlagende therapieën.
Navar stipt ook enkele beperkingen van de studie-opzet van Ference et al. aan. Hoewel mendeliaanse randomisatie het mogelijke effect van genetisch veranderde blootstelling aan lipiden vanaf de geboorte bepaalt, worden deelnemers in klinische trials voor een veel kortere tijd aan therapie blootgesteld, en vaak zelfs pas nadat atherosclerotische ziekte al is ontwikkeld. Dit maakt extrapolatie van mendeliaanse randomisatie naar behandeleffect problematisch. Bovendien houdt mendeliaanse randomisatie geen rekening met pleiotrope, niet-lipidengerelateerde effecten. Dit punt illustreert ze door de resultaten van de REDUCE-IT trial te beschrijven, waarin hoge dosering ω-3 olie eicosapentaenoic acid (EPA) het relatieve risico op CV events verlaagde. EPA verlaagde TG niveaus, maar had een verwaarloosbaar effect op ApoB, hetgeen suggereert dat EPA voordelen geeft door niet-TG- en niet-ApoB-gerelateerde off-target effecten.
Navar concludeert dat er geen direct causaal verband tussen TG en CHD risico is bewezen door deze studie. “Wanneer een ApoB-bevattend deeltje gevangen zit in de arteriewand, zijn alle bestanddelen van dat deeltje, waaronder TG, ApoB, fosfolipiden en cholesterolesters, aanwezig. Of de TG alleen atherosclerose veroorzaken, of dat ze inerte aanwezigen zijn in dat proces, moet nog worden vastgesteld.” Desalniettemin levert het werk van Ference en collega’s belangrijke boodschappen op. Behandelingen die LDL-c- of TG-niveaus verlagen zullen leiden tot CHD risicoreductie die proportioneel is aan de daling van het ApoB-niveau. Gezien het zich opstapelende bewijs van het belang van ApoB, zouden richtlijnen moeten overwegen om routinematige ApoB-meeting meer aandacht te geven.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: