PCSK9-remmer vermindert eerste en opvolgende niet-fatale CV events en sterfte na ACS
Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events - The ODYSSEY OUTCOMES Trial
Literatuur - Szarek M, White HD, Schwartz GG et al., - J Am Coll Cardiol. 2019; 73(4) DOI: 10.1016/j.jacc.2018.10.039Introductie en methoden
CV uitkomstenstudies beoordelen over het algemeen het effect van een interventie op het vertragen van de tijd tot het eerste optreden van een event. Analyse van alleen het eerste event vangt mogelijk niet de hele klinische impact van een interventie of de ziektelast voor de patiënt.
In trials met patiënten met CVD, wordt de meerderheid van de patiënten gecensureerd omdat ze de follow-upperiode overleven. Een andere reden om patiënten te censureren wanneer een effect op niet-fatale eindpunten wordt geëvalueerd, is sterfte. In statistische methoden die worden gebruikt om het totaal aantal events te analyseren, wordt doorgaans aangenomen dat censureren betrekking heeft op niet-informatieve data. Dit is logisch als het risico op niet-fatale events en sterfte niet aan elkaar gerelateerd zijn. Dan is het censureren op basis van sterfte even niet-informatief als censureren op basis van het volmaken van de follow-upperiode. Wanneer het risico op niet-fatale events echter positief geassocieerd is met het risico op sterfte, kan het optreden van de dood de aanname geweld aan doen. Dit kan tot foutieve schattingen van het niet-fatale eventrisico leiden.
De ODYSSEY OUTCOMES trial toonde aan dat de PCSK9-remmer alirocumab het eerste optreden van het primaire samengestelde MACE-eindpunt (15%) verminderde, en dat het was geassocieerd met minder events van het secundaire eindpunt van sterfte door alle oorzaken, in een post-ACS populatie, ten opzichte van placebo, in aanvulling op maximaal getolereerde statinetherapie [1].
Deze vooraf gespecificeerde analyse gebruikte een nieuwe benadering om alle events in ODYSSEY OUTCOMES (n=18.924) te onderzoeken, om gelijktijdig totale niet-fatale CV events en fatale events te modelleren, en ook de mogelijkheid open te laten dat patiënten meerdere gerelateerde niet-fatale events doormaken. De methode kwantificeert formeel het verband tussen niet-fatale events en sterfte, en het houdt rekening met competerende sterfte die follow-up voor niet-fatale events voorkomt.
De primaire analyse includeerde sterfte door alle oorzaken en totale niet-fatale CV events (MI, ischemische beroerte, onstabiele angina die opname vereist, hemorragische beroerte, HF die opname vereist en ischemie-gedreven coronaire revascularisatie). Een gelijktijdig semi-parametrisch model (ook bekend als ‘frailty model’) werd toegepast, die meerdere niet-fatale events binnen een individu mogelijk maakt, terwijl gelijktijdig ook mogelijke informatieve censurering van de niet-fatale events door sterfte wordt bepaald en hiervoor wordt gecorrigeerd. Het model geeft aparte hazardfuncties voor niet-fatale en fatale events, die gekoppeld worden door een gedeelde frailty [2]. Deze methode blijkt nauwkeurige relatieve schattingen te geven van niet-fataal en fataal eventrisico, als patiënten met een hoog risico op niet-fatale events ook een hoger risico hebben op niet-fatale events ook een hoger risico hebben op sterfte [3].
Associatieparameters werden berekend om de relatie tussen niet-fatale en fatale events te kwantificeren. Een waarde gelijk aan 0 betekent dat sterfte niet-informatief is voor niet-fatale events, terwijl een waarde >0 aangeeft dat patiënten met een groter risico op niet-fatale events ook een groter risico lopen op sterfte. Wanneer de parameter >1 is, is sterfte informatief voor de niet-fatale CV eventrate. Dit betekent dat patiënten met het hoogste risico op sterfte ook een verhoogd risico op niet-fatale events hadden, maar hun dood verwijderde ze van de risicoset voor niet-fatale events.
Alle analyses waren intention-to-treat. Patiënten warden gevolgd voor overleving voor een mediaan van 2.8 jaar (IQR: 2.3-3.4). Patiënten (alleen behalve 4 in de alirocumab- en 3 in de placebogroep) gingen door met gerandomiseerde behandeling na hun eerste niet-fatale event.
Belangrijkste resultaten
- 5425 Totale sterfte of niet-fatale CV events werden genoteerd, waarvan 77% geen eerste events waren (n=3064). 1260 patiënt maakten >1 event door.
- Sterfte trad op al eerste event in 2.2% en 2.5% in respectievelijk de alirocumab en placebogroepen. Na een eerste niet-fataal CV event, trad sterfte als tweede event op in respectievelijk 5.7% en 5.0% van de patiënten. Sterfte als derde event kwam voor in 6.2% en 6.6% van de patiënten behandeld met alirocumab en placebo.
- Het model bevestigt de kwalitatieve observatie dat ieder opvolgend eerdere nonfataal CV event geassocieerd was met een hoger daaropvolgend risico op dood. Een associatieparameter van 2.04 (95%CI: 1.78-2.29) verbindt de risico’s op niet-fatale CV events en sterfte. Wanneer de analyse beperkt werd tot het verband tussen alleen MI, stroke of onstabiele angina die opname vereist en sterfte, was de associatieparameter 3.29 (95%CI: 2.86-3.72).
- In de alirocumabgroep werden 385 minder totale events gezien (2905 met placebo, 2520 met alirocumab); 190 minder eerste events (respectievelijk 1627 en 1437) en 195 minder aanvullende events in patiënten die een eerste niet-fataal event hadden doorgemaakt.
- Wanneer genormaliseerd naar duur van follow-up, werden 7.2 eerste events en 14.6 totale events voorkomen met alirocumab-behandeling per 1000 patiëntjaren met toegewezen behandeling.
- Behandeling met alirocumab was geassocieerd met een daling van totaal aan niet-fatale events (HR: 0.87, 95%CI: 0.82-0.93) en sterfte (HR:0.83, 95%CI: 0.71-0.97).
- Alirocumab was geassocieerd met 255 minder totale fatale en niet-fatale events onder 5629 patiënten met LDL-c ≥100 mg/dL, ten opzichte van placebo. Onder 13.295 patiënten met LDL-c <100 mg/dL, warden 130 minder events gezien met alirocumab vs. placebo.
Conclusie
Deze vooraf gespecificeerde analyse van totaal aantal events in de ODYSSEY OUTCOMES toont een groter behandeleffect wanneer het totaal aantal niet-fatale events en sterfte werden beschouwd, ten opzichte van de originele analyse die alleen eerste events mee nam in analyse. De data suggereren dat het hebben van een niet-fataal event geassocieerd was met een verhoogd risico op opvolgende sterfte. Deze analyse illustreert daarom de hoge, blijvende ziektelast in de studiepopulatie en het alirocumab die last kan verminderen.
Redactioneel commentaar
Genest en Nguyen [4] noemen de totale events-analyse ‘”atypisch en wellicht controversieel”, maar ook “in dit geval, erg informatief”. De analyse houdt niet alleen rekening met het feit dat patiënten meerdere niet-fatale events kunnen doormaken, maar ook dat sterfte niet-fatale uitkomsten kan censureren. Aangezien een positief verband werd gevonden tussen niet-fatale events en sterfte, concluderen Szarek et al. dat inderdaad censurering van niet-fatale events had plaatsgevonden door sterfte. Ze erkennen de beperking van de studie dat en mogelijk baselinekarakteristieken zijn die deels achter dit verband zitten, maar die niet in het model waren opgenomen.
Genest en Nguyen wijzen op het belang van het erkennen dat niet alle CV events gelijk zijn. Een poging om de impact van ziekte voor een patiënt te bepalen, hebben onderzoekers [5] een gewicht aan events toegekend, op een schaal van 1 tot 10, waarbij sterfte 10 krijgt, op basis van de perceptie van patiënten over de ernst van een event. Dat type analyse zou interessant zijn in ODYSSEY data. Szarek et al. hebben echter wel een analyse gedaan die ischemie-gedreven coronaire revascularisatie en opname voor congestief HF excludeerde. Ze vonden dat dit nauwelijks impact had op de resultaten.
Over het algemeen zijn Genest en Nguyen positief over de analyse en ze zijn van mening dat deze geïncludeerd zou moeten worden in economische analyse. Ze concluderen dat de ‘studie de rol van PCSK9-remmers versterkt in de behandeling van patiënten post-ACS met hoge LDL-c ondanks maximale statinetherapie.’
Deel deze pagina met collega's en vrienden: