Betere klinische uitkomsten met DOAC’s vs. warfarine in patiënten met NVAF en laag lichaamsgewicht
Direct Oral Anticoagulants in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Low Body Weight
Introductie en methoden
Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) zijn handige, veilige en effectieve alternatieven voor warfarine in de preventie van stroke in patiënten met atriumfibrilleren (AF) [1-3]. Behandeleffecten van DOAC’s hangen nauw samen met plasmaconcentraties, die afhankelijk zijn van het verdelingsvolume. Extreem laag lichaamsgewicht kan dus de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s beïnvloeden [4].
DOAC’s zijn geassocieerd met betere netto klinische uitkomsten dan warfarine, wat voornamelijk het resultaat is van minder intracraniële bloedingen (ICH). Het hebben van ondergewicht is echter in verband gebracht met een hoger risico op majeure bloedingen in patiënten behandeld met DOAC’s. Het blijft onbekend of DOAC’s vergelijkbare voordelige effecten hebben in patiënten met laag lichaamsgewicht, voornamelijk in diegenen met extreem laag lichaamsgewicht (<50 kg).
Deze landelijke cohortstudie vergeleek daarom retrospectief de effectiviteit en veiligheid van DOAC’s met die van warfarine in Aziatische patiënten met niet-valvulaire AF en laag lichaamsgewicht. Alle patiëntdata werden verkregen van de Korean National Health Insurance Service (NHIS) (n=50 miljoen) en de National Health Insurance Corporation Health checkup database. Geschikte patiënten (≥20 jaar) hadden laag lichaamsgewicht (≤60 kg) en kregen voor de eerste keer warfarine (n=7.576) of DOAC’s (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, or edoxaban, n=14.103) voorgeschreven tussen januari 2013 en december 2016, die geen geschiedenis hadden met ischemische stroke, ICH of gastro-intestinale (GI) bloeding. Om de baselinekarakteristieken tussen de warfarine en gepoolde DOAC-groepen in evenwicht te brengen werd een wegingsmethode op basis van propensity scores gebruikt. Subanalyses werden uitgevoerd voor groepen gebaseerd op gewicht, DOAC dosis en indicatie-adherentie. Mediane follow-upduur was 1.2 jaar.
Uitkomsten waren ischemische stroke, ICH, ziekenhuisopname voor GI bloeding, ziekenhuisopname voor majeure bloeding, sterfte door alle oorzaken en de samenstelling van deze uitkomsten.
Belangrijkste resultaten
Klinische uitkomsten in de totale populatie met laag lichaamsgewicht
- DOAC gebruik was geassocieerd met een significant lager risico op ischemische stroke (HR: 0.59).
- Behandeling met DOAC resulteerde in een significant lager risico op majeure bloeding (HR: 0.71), wat voornamelijk werd gedreven door een significante afname in ICH (HR: 0.55) in vergelijking met warfarine. Risico op ziekenhuisopname voor GI bloeding was significant verlaagd met DOAC behandeling (HR: 0.82), in vergelijking met warfarine.
- Er was een associatie tussen DOAC gebruik en een significant lager risico op sterfte door alle oorzaken (HR: 0.71) en verbeterde samengestelde uitkomst (HR: 0.66), in vergelijking met warfarine.
Klinische uitkomsten gestratificeerd naar lichaamsgewicht
- Patiënten <50 kg waren ouder, vaker vrouw, hadden een hogere CHA₂DS₂-VASc score, en namen vaker lagere DOAC doseringen (67% vs. 58%), in vergelijking met diegenen die 50-60 kg wogen.
- In vergelijking met warfarine werden met DOAC gebruik consistent lagere incidentieaantallen gezien voor ischemische stroke (respectievelijk 2.50 vs. 3.56 per 100 persoonsjaren (PY) en 3.64 vs. 5.72 per 100 PY), ICH (0.94 vs. 1.32 en 0.87 vs. 1.55), ziekenhuisopname voor majeure bloeding (2.34 vs. 2.85 en 3.52 vs. 3.74), sterfte door alle oorzaken (4.00 vs. 5.44 en 7.91 vs. 9.92) en voor de samengestelde uitkomst (7.96 vs. 10.5 en 13.0 vs. 16.8) in zowel deelnemers van 50-60 kg en <50 kg.
- In patiënten met een lichaamsgewicht van <50 kg liet de DOAC-groep een lagere incidentie zien van ziekenhuisopname voor majeure bloeding (3.52 vs. 3.74 per 100 PY) en een verbeterde samengestelde uitkomst (13.0 vs. 16.8) ondanks vergelijkbare uitkomsten voor ziekenhuisopname voor GI bloeding (2.73 vs. 2.26) met DOAC gebruik, in vergelijking met warfarine.
Klinische uitkomsten gestratificeerd naar DOAC doseringen
- 61.9% van DOAC-gebruikers nam een lagere dosis. In propensity-score-gewogen analyses hadden patiënten met lagere DOAC doseringen iets lagere incidentieaantallen van ischemische stroke (3.16 vs. 2.77 per 100 PY) in de totale populatie, vergelijkbaar met in patiënten 50-60 kg of <50 kg.
- De incidentie van ICH was iets hoger in diegenen die een normale DOAC dosering ontvingen in de totale populatie (0.96 vs. 0.90 per 100 PY) en in diegenen van 50-60 kg (1.04 vs. 0.93 per 100 persoonsjaren), in vergelijking met een lagere DOAC dosering, maar niet in patiënten <50 kg (0.74 vs. 0.83).
- In de <50 kg-groep werden vergelijkbare incidentieaantallen gezien met een normale DOAC dosering, in vergelijking met een lagere DOAC dosering. Door de kleine subgroepen werden echter brede CI’s gezien.
Conclusie
In deze real-world Aziatische populatie met niet-valvulaire AF en laag lichaamsgewicht liet DOAC gebruik betere effectiviteit en veiligheid zien in vergelijking met warfarine. Deze observatie was consistent in patiënten met extreem laag lichaamsgewicht (<50 kg), behalve dat zij meer ziekenhuisopnames voor GI bloeding hadden. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in diegenen die lagere DOAC doseringen ontvingen, in vergelijking met deelnemers met normale DOAC doseringen, ongeacht lichaamsgewicht.
Redactioneel commentaar
In zijn redactionele commentaar [5] richt Verheugt zich voornamelijk op DOAC dosering in patiënten met AF. Hij legt uit dat dosisreducties beschikbaar zijn op de gebruiksaanwijzing voor iedere DOAC. Het therapeutisch venster van DOAC’s is smal. Hij benadrukt: “Een groot probleem is dat onterechte onderdosering tot een overmaat aan stroke en/of mortaliteit kan leiden, terwijl overdosering een overmaat aan bloeding kan veroorzaken”.
In de studie van Lee et al. werd onterechte onderdosering het meest gezien met rivaroxaban (52%), gevolgd door apixaban (35%), terwijl dit niet vaak voorkwam met dabigatran en edoxaban. De dosisreductie op de gebruiksaanwijzing van apixaban en edoxaban is 50% en die van dabigatran en rivaroxban is 25%. Hoewel deze verschillen mogelijk gevolgen hebben voor onterechte dosering per DOAC, resulteerde off-label onderdosering in de huidige studie niet in slechtere uitkomsten. Recentelijk waarschuwde een review dat DOAC’s mogelijk in verband kunnen worden gebracht met meer bloedingen en hogere mortaliteit in AF patiënten van <50 kg, maar deze nieuwe observaties zwakken dergelijke angsten af.
Vervolgens verdiept Verheugt zich in het studieontwerp. Een sterk punt van de huidige studie is het grote aantal patiënten met laag lichaamsgewicht en dat de data verkregen zijn uit een nationale gezondheidsdatabase, die normaliter betrouwbaar en compleet zijn. Hij benadrukt echter ook enkele beperkingen. Ten eerste is de studie gebaseerd op een register, met inherente tekortkomingen. Ten tweede hebben de onderzoekers niet de INR en ‘time in therapeutic range’ (TTR) benoemd. In de huidige studie ontbrak de kwaliteit van warfarinemanagement, “wat de DOAC’s een makkelijke winnaar maakt”. Ten derde was de verdeling van DOAC’s niet gelijk, met zeer laag gebruik van edoxaban (8% vs. 24%-43% van de andere DOAC’s). Dit maakt de resultaten van edoxaban versus warfarine discutabel en vergelijking tussen DOAC’s bijna onmogelijk. Als laatste ontving een groot aantal patiënten (62%) een lagere DOAC dosering, terwijl in de vier cruciale DOAC trials dit varieerde van 5% met apixaban tot 21% met rivaroxaban, 25% met edoxaban en 50% (volgens studieontwerp) met dabigatran. Deze data zijn moeilijk te vergelijken met de klinische praktijk, voornamelijk in de Westerse wereld. Alleen voor edoxaban is een laag lichaamsgewicht het enige criterium voor dosisreductie. Voor patiënten op apixaban moet er een additioneel kenmerk zijn voor dosisreductie: leeftijd >80 jaar en/of serum creatininewaarden >1.5 mg/dL. Daarentegen speelt lichaamsgewicht geen rol in de voorschrijving van dabigatran of rivaroxaban.
Verheugt concludeert dat doseren cruciaal is met zowel warfarine als DOAC’s, en dat rekening gehouden moet worden met additionele kenmerken van patiënten met AF om geschikte patiënten te selecteren voor DOAC dosisreductie. “Hoewel de huidige studie vertrouwen geeft dat DOAC’s gebruikt kunnen worden in AF patiënten met laag of heel laag lichaamsgewicht, moeten we rekening houden met het feit dat de studieresultaten verkregen zijn in een regio waar laag lichaamsgewicht veel voorkomt. Hierdoor kunnen de resultaten niet noodzakelijkwijs toegepast worden op dergelijke patiënten in de Westerse wereld.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: