Genetische eigenschappen van de gastheer beïnvloeden darmbacteriën, met gevolgen voor glucosemetabolisme
Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases
Literatuur - Sanna S, Van Zuydam NR, Mahajan A et al., - Nature Genetics 2019. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0350-xIntroductie en methoden
Aanwijzingen stapelen zich op dat het menselijke darmmicrobioom een rol speelt in metabole ziekten [1-3]. Dit maakt de weg vrij voor manipulatie van het darmmicrobioom als alternatief voor farmacologische interventies. Daarvoor is het dan essentieel om de microbioomeigenschappen die causaal in verband staan met ziekte te onderscheiden van de eigenschappen die het gevolg zijn van ziekte of de behandeling daarvan, en van de eigenschappen die een statistische correlatie laten zien als gevolg van confounding of pleiotropie.
Dierstudies hebben in de richting gewezen van een causale rol van het darmmicrobioom in de ontwikkeling van type 2 diabetes (T2DM), insulineresistentie en obesitas [4,5]. Vertaling van deze bevindingen naar de mens is een uitdaging gebleken en de specifieke bacteriesoorten die hiervoor verantwoordelijk zijn moeten nog worden opgehelderd [6], aangezien resultaten verschillen tussen studies. Eén consistente bevinding in mensen met T2DM is echter een verschuiving van de microbioomsamenstelling weg van soorten die butyraat/boterzuur kunnen produceren. Boterzuur en andere fecale korte-keten vetzuren (SCFA) worden geproduceerd tijdens darmbacteriefermentatie van onverteerde voedselresten. SCFAs worden geabsorbeerd door de colonocyten en worden lokaal als energiebron gebruikt of ze gaan de portale circulatie in [7]. De meeste bewijsvoering suggereert dat hogere SCFA productie anti-obese en antidiabetische effecten heeft voor de gastheer, maar sommige andere studies doen vermoeden dat hogere energieopstapeling door SCFA-accumulatie tot obesitas kan leiden [8,9].
Deze studie beoogde meer inzicht te verkrijgen in de causale relaties tussen de samenstelling van het darmmicrobioom, aanwezigheid van SCFA en het energiemetabolisme van de gastheer. Eerder is aangetoond dat varianten in het gastheergenoom kunnen worden gedetecteerd die invloed hebben op de samenstelling van het darmmicrobioom. Gebruikmakend van een mendeliaanse randomisatie (MR)-benadering is het vervolgens mogelijk om te bepalen of genetische voorspellers van microbioom-componenten invloed hebben op metabole eigenschappen, of andersom. Deze studie combineerde genoombrede genetische data, darm-meta-genoomsequencing, metingen van SCFA in feces en klinische fenotypes van 952 normoglycemische individuen van het Groningse LifeLines-DEEP (LL-DEEP) cohort. Ook werden publiek beschikbare genoombrede associatie (GWAS) samenvattende statistieken voor 17 antropometrische en glycemische eigenschappen benut. De studie richtte zich op 245 microbioomeigenschappen die waren gecorreleerd aan tenminste één van de gemeten antropometrische en metabole eigenschappen in LL-DEEP. Genetische voorspellers (onafhankelijke genetische varianten) van de microbioomeigenschappen werden geïdentificeerd die een associatie lieten zien met de eigenschappen.
Belangrijkste resultaten
- Inverse variantie-gewogen testen legden een significante causale invloed bloot voor een specifieke microbioomeigenschap, een microbiële pathway betrokken bij afbraak van 4-aminobutonoate (GABA) , op hogere insulinesecretie, en meer specifiek de ratio van de oppervlaktes onder de curve voor insuline en glucose (AUC-insuline/AUC-glucose), gemeten tijdens een orale glucosetolerantietest.
- De omgekeerde MR analyse die de relatie tussen genetische voorspellers van AUC-insuline/AUC-glucose testte, was niet significant.
- Er was geen bewijs voor causaliteit tussen de GABA-pathway en 7 metabole en antropometrische eigenschappen (BMI, lichaamsvet%, taille-heupratio, visceraal vetweefsel, onderhuids buikvetweefsel, obesitas en T2DM).
- De GABA-pathway liet een causale associatie zien met andere parameters voor insuline-respons.
- De twee bacteriesoorten die het sterkst correleerden met de hoeveelheid GABA zijn boterzuur-producerende bacteriën.
- Een stijging van het niveau van proprionaat, een andere SCFA, in feces was oorzakelijk gelinkt aan een hoger risico op T2DM. Reverse MR analyse die het effect van T2DM op fecale propionaatniveaus testte, liet geen association zien.
Conclusie
Deze bevindingen suggereren een oorzakelijke rol van boterzuur geproduceerd in de darm op de dynamische insulinerespons op inname van voedsel en niet op het homeostatische glucosemetabolisme in nuchtere staat. Het niveau van darm-geproduceerd propionaat was causaal gerelateerd aan het risico op T2DM. Deze data stemmen overeen met een model waarin genetische variatie in de gastheer de samenstelling van het microbioom beïnvloedt, waardoor GABA-afbraakactiviteit wordt beïnvloed, hetgeen vervolgens de mogelijkheid van de eilandjes in de pancreas vergroot om insuline af te geven in reactie op een fysiologische glucosechallenge.
Het moet worden opgemerkt dat, hoewel LL-DEEP momenteel de grootste populatiestudie is van de genetica van het microbioom, het alsnog te weinig power heeft om de beperkte genetische component die is geschat voor microbioomeigenschappen, op te pikken. Dit blijkt uit het feit dat verschillende studies beperkte directe overlap tonen. Gestandaardiseerde protocollen voor data-analyse en voor grotere populatiegroottes zijn nodig om meer robuuste genetische voorspellers te identificeren. Uitbreiding van de huidige analyses, aangevuld met meting van circulerende SCFAs, zal bijdragen aan beter begrip van het complexe samenspel tussen het darmmicrobioom en het metabolisme van de gastheer.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: