Voorspellende waarde van IL-1β en een potentiële rol van inflammatiesignalering in ADHF
The Interleukin-1 Axis and Risk of Death in Patients With Acutely Decompensated Heart Failure
Literatuur - Pascual-Figal DA, Bayes-Genis A, Asensio-Lopez MC et al. - JACC 2019;73(9): 1016-25Introductie en methoden
De ST2 receptor, aanwezig als oplosbare (sST2) en transmembrane (ST2L) isovormen, is een lid van de interleukine 1 (IL-1) receptorfamilie [1]. Circulerende sST2-waarden zijn verhoogd in patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF). Verhoogde sST2-waarden zijn een vastgestelde voorspeller van een slechte prognose [2,3]. Er is gesuggereerd dat sST2 functioneert als ‘lok’-receptor die IL-33 kan wegvangen en daarmee de cardio-beschermende interactie van IL-33 met ST2L voorkomt. Via deze route kan het mogelijk bijdragen aan progressie van HF [4].
IL-1β speelt een centrale rol in inflammatie en wordt voornamelijk in de circulatie gevonden, waar het geproduceerd wordt door geactiveerde macrofagen. Deze cytokine beïnvloedde negatief myocardiale remodeling en functie in experimentele modellen [5], maar er is maar weinig bekend over de rol van IL-1β in patiënten met HF. Inflammatie is een belangrijk kenmerk van HF-progressie, maar anti-inflammatoire behandelingen tegen sommige cytokinen waren niet effectief [6]. ST2 en IL-1β zijn beide betrokken bij de IL-1 as, maar hun relatie blijft onduidelijk. Deze observationele studie onderzocht daarom de potentiële relatie tussen sST2 en IL-1β, en de voorspellende impact van een dergelijke relatie in patiënten met ADHF.
Data werden verkregen van een prospectief register dat 316 opeenvolgende patiënten met een diagnose van ADHF includeerde die standaardzorg ontvingen. ADHF werd gedefinieerd als een snel of geleidelijk begin van tekenen en symptomen van HF die leidden tot ongeplande ziekenhuisopname, waaronder nieuw acuut HF of decompensatie van chronisch HF. Bloedmonsters werden verzameld bij aankomst op de spoedeisende afdeling om sST2- en IL-1β-waarden te meten. Voor sST2 werd de vastgestelde voorspellende drempelwaarde van 35.0 pg/mL gebruikt. In deze studie werd aangetoond dat IL-1β-waarden van ≥49.1 pg/mL het optimale cut-off punt waren om sterfte te voorspellen. Deelnemers werden opgedeeld in vier groepen gebaseerd op IL-1β- en sST2-waarden: sST2<35 ng/ml en IL-1β <49.1 pg/ml (laag-laag); sST2 ≥35 ng/ml en IL-1β <49.1 pg/ml (hoog-laag); en sST2 ≥35 ng/ml en IL-1β ≥49.1 pg/ml (hoog-hoog). Er waren geen observaties van sST2<35 ng/ml en IL-1β ≥49.1 pg/ml (laag-hoog). De primaire uitkomst was sterfte door alle oorzaken na 1 jaar, die verkregen werd van de National Insurance en Death gegevens.
Belangrijkste resultaten
- In de totale populatie waren IL-1β-waarden positief gecorreleerd met sST2-waarden (ρ=0.65, P<0.001).
IL-1β, sST2 en sterfte door alle oorzaken
- Bij analyse als een continue Ln-getransformeerde variabele was sST2 significant geassocieerd met een hoger risico op mortaliteit (per 1 SD HR adj: 1.39, 95%CI: 1.05-1.84, P=0.021), terwijl deze associatie niet significant werd gevonden voor IL-1β (per 1 SD HR adj: 1.31, 95%CI: 0.97-1.76, P=0.083), na multivariabele correctie.
- Patiënten in het hoogste kwartiel van IL-1β-waarden (49.7 pg/mL) hadden significant lagere overlevingsaantallen (~70% vs. ~95%) en een hoger risico op mortaliteit (HR adj: 2.98, 95%CI: 1.23-7.18, P<0.001), in vergelijking met diegenen in het laagste kwartiel.
- Een Cox proportionele hazards-regressieanalyse bevestigde een lager risico op mortaliteit met IL-1β-waarden<49.1 pg/mL en een hoger risico boven deze drempelwaarde (HR adj voor diegenen met ≥ vs. <49.1 pg/mL: 2.7, 95%CI: 1.58-4.71, P<0.001).
IL-1β/sST2 categorieën en prognose
- In alle deelnemers met lage waarden van sST2 (<35.0 pg/mL), werden ook lage concentraties van IL-1β (<49.1 pg/mL) gezien.
- Na 1 jaar werd mortaliteit geobserveerd in 9.0% van deelnemers met laag sST2 en in 19.4% van diegenen met hoog sST2.
- Na reclassificatie van patiënten met hoge sST2-waarden naar hoog of laag risico op basis van respectievelijk hoge of lage IL-1β-waarden, waren 1-jaars mortaliteitsaantallen 29.6% in diegenen met hoge waarden van sST2 en hoge waarden van IL-1β, en 13.7% in deelnemers met hoge waarden van sST2 en lage waarden van IL-1β.
- Multivariabele Cox regressie-modellering voor voorspelling van 1-jaars mortaliteit toonde hogere voorspellende waarde voor hoge vs. lage IL-1β-waarden (HR adj: 2.36, 95%CI: 1.27-4.40, P=0.007), in vergelijking met verhoogde vs. lage sST2-concentraties (HR: 1.14, 95%CI: 0.49-2.65, P=0.760).
- Een vergelijkbaar risico werd gevonden in diegenen met verhoogde sST2-waarden en lage IL-1β-waarden, in vergelijking met diegenen met lage sST2-concentraties (HR: 1.14, 95%CI: 0.49-2.65, P=0.760), terwijl deelnemers met zowel hoog sST2 als hoog IL-1β een significant hoger risico hadden, in vergelijking met alle andere groepen (HR adj: 2.52, 95%CI: 1.40-4.56, P=0.002).
Conclusie
Deze observationele studie toonde voorspellende waarde van de IL-1β cytokine aan voor ADHF in diegenen met hoge sST2-waarden en een betekenisvolle correlatie tussen IL-1β en sST2. Deze data suggereren een samenspel tussen IL-1β en sST2 in de pathofysiologie van ADHF en dat beschikbare behandelingen gericht op IL-1β mogelijk klinisch voordelige effecten hebben in deze patiënten.
Redactioneel commentaar
De studie uitgevoerd door Pascual-Figal et al. is nieuw wat betreft het aantonen van een significante correlatie tussen IL-1β en sST2. Echter, “deze resultaten moeten als exploratief en hypothese-genererend beschouwd worden”, merken Everett en Siddiqi op in hun redactionele commentaar [7].
Toch roept de huidige studie verschillende diepzinnige vragen op. Ten eerste, hoe worden de prognose en het klinische traject van patiënten met HF veranderd door de biologie van het IL-1 signaleringssysteem, waaronder de liganden IL-33 en IL-1β? Ten tweede, kan risicovoorspelling voor HF verbeterd worden door sST2- IL-1β-waarden te meten? Als laatste, kan therapeutische targeting voor patiënten met HF verbeterd worden door sST2- IL-1β-waarden te meten? Tot op heden hebben trials van behandeling op basis van andere vastgestelde biomarkers nog geen verbeterde uitkomsten aangetoond in patiënten met HF.
De auteurs leggen uit dat het gebruik van de biomarkers IL-1β en sST2 als leidraad voor behandelkeuzes mogelijk voordelige effecten heeft, omdat experimentele modellen een relatie hebben gesuggereerd tussen de inflammatoire pathways met IL-33/ST2 en/of IL-1β en de ontwikkeling en progressie van HF. Bovendien hebben kleine studies, die het effect op surrogaat-eindpunten evalueerden, al klinische verbeteringen aangetoond na remming van het IL-1 signaleringssysteem in HF. Daarnaast hebben verkennende resultaten van de CANTOS trial een voordelig effect gesuggereerd met remming van IL-1β voor patiënten met HF.
Ze concluderen dat de klinische toepasbaarheid van de data verkregen uit de huidige studie voorlopig echter beperkt is. Hoewel ST2 een vastgestelde marker is voor prognose bij patiënten met HF, zijn er nog geen vastgestelde risicovoorspellingstools beschikbaar die de klinische informatie en gegevens van biomarker bevatten. Toch zijn de biologische interacties tussen het IL-1β/IL1R en IL-33/ST2 signaleringssysteem veelbelovend voor ons begrip van de rol van inflammatie in de ontwikkeling en progressie van HF. ‘Misschien kunnen we, met tijd en verder wetenschappelijk onderzoek, deze inflammatoire mechanismen gebruiken voor prognosticering, stratificatie en behandeling van hartfalen’.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: