Antitrombotisch regime met NOAC maar zonder aspirine meest gunstig voor patiënten met AF en ACS/PCI

An Open-label, 2 x 2 Factorial, Randomized Trial to Evaluate the Safety of Apixaban versus Vitamin K Antagonist and Aspirin versus Placebo in Patients with Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome and/or Percutaneous Coronary Intervention: Primary Results of the AUGUSTUS Trial

Gepresenteerd tijdens de ACC.19 door Renato Lopes (Durham, NC)

Introductie en methoden

Het vinden van goede behandeling voor patiënten met atriumfibrilleren en een recent acuut coronair syndroom (ACS) en/of die percutane coronaire interventie (PCI) hebben ondergaan, is lastig. Van duale antiplaatjestherapie (DAPT) met aspirine en clopidogrel is aangetoond dat het hartinfarcten en stenttrombose vermindert in patiënten met ACS, maar niet beroerte geassocieerd met AF. Bovendien verhoogt de combinatie van een anticoagulans om beroerte te voorkomen en DAPT het risico op mogelijk levensbedreigende bloeding. De meeste AF behandelstudies hebben patiënten met ACS geëxcludeerd, en de meeste ACS-studies hebben patiënten met AF geëxcludeerd.

De AUGUSTUS trial beoogde om dit hiaat in het bewijs te vullen, door te evalueren of apixaban effectiever is dan warfarine in het verminderen van bloeding in deze groep patiënten en of deze patiënten er beter aan toe zijn als ze aspirine nemen plus een P2Y12 remmer, naast een anticoagulans.

De AUGUSTUS trial was opgezet als 2x2 trial die 4600 patiënten met AF en een indicatie voor orale antistolling en een recent ACS of PCI en geplande P2Y12-remmerbehandeling voor ten minste 6 maanden. In een eerst randomisatiestap (open-label) werden patiënten ingedeeld in de apixabangroep (5 mg BID, of 2.5 mg BID in geselecteerde patiënten) of vitamine K antagonist (VKA, INR: 2-3), en in een tweede randomisatiestap (dubbelblind) in aspirine of placebo. Het primaire eindpunt was ISTH majeure/CRNM bloeding en secundaire eindpunten waren sterfte/ziekenhuisopname en sterfte/ischemische events.

Belangrijkste resultaten

• Majeure/CRNM bloeding werd minder vaak gezien in patiënten gerandomiseerd naar apixaban, ten opzichte van VKA (10.5% vs. 14.7%, HR: 0.69, 95%CI: 0.58-0.81, P<0.001 voor non-inferioriteit en superioriteit, absolute risicoreductie [ARR]: 4.2%, NNT: 24). Een hogere bloedingsfrequentie werd gezien met aspirine vs. placebo (HR: 1.89, 95%CI: 1.59-2.24, P<0.001, ARI=7.1%, NNH=14).
• De hoogste bloedingsfrequentie werd gezien in diegenen op VKA + aspirine (18.7%) en de laagste in diegenen op apixaban + placebo (7.3%). Vergelijking van deze twee groepen gaf een ARR van 11.4% en een NNT van 9.
• Sterfte/ziekenhuisopname werd minder vaak gezien in patiënten op apixaban vs. VKA (23.5% vs. 27.4%, HR: 0.83, 95%CI: 0.74-0.93, P=0.002, ARR: 3.9%, NNT: 26). Aspirine en placebo verschilden niet significant (HR: 1.08, 95%CI: 0.96-1.21, P=0.20).
• De hoogste frequentie van sterfte/ziekenhuisopname werd gezien in patiënten op VKA + aspirine (27.5%) en de laagste in diegenen op apixaban + placebo (22.0 Vergelijking van deze twee groepen gaf een ARR van 5.5% en een NNT van 18.
• Ten aanzien van ischemische uitkomsten, was stroke gehalveerd na behandeling met apixaban vs. VKA (0.6 vs. 1.1%, HR: 0.50, 95%CI: 0.26-0.97). Ziekenhuisopname was ook lager met apixaban (HR: 0.83, 95%CI: 0.74-0.93). Andere ischemische uitkomsten verschilden niet significant tussen de behandelarm.

Conclusie

Dr. Lopes concludeerde dat in patiënten met AF en een recent ACS of PCI, die worden behandeld met een P2Y12-remmer, een antitrombotisch regime op basis van apixaban, zonder aspirine, resulteert in minder bloedingen en ziekenhuisopnames, zonder significante verschillen in ischemische events, in vergelijking met regimes gebaseerd op VKA, aspirine of beide.

Discussie

Discussant Dhanunjaya Lakkireddy (Columbia, MO, USA) noemde deze resultaten “mogelijk de laatste nagel aan de doodskist van aspirine en warfarine”. Deze resultaten waren volgens verwachting, en ze zijn in de lijn van PIONEER en RE-DUAL. Het geeft vertrouwen dat de frequentie van ischemische events niet verschilden tussen de behandelingen.

Omdat richtlijnen nog niet binnenkort worden geüpdatet, vroeg Sana Al-Khatib, die de persconferentie voorzat, of de presenter al richting kon geven aan artsen in de kliniek. Hij antwoordde dat voor de meeste patiënten een les geleerd is, die nu bevestigd is door de AUGUSTUS-resultaten: less is more. Voor de meeste patiënten is een NOAC plus P2Y12-remmer genoeg. Het panel was het er echter over eens dat deze resultaten met apixaban waarschijnlijk niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar andere NOAC’s. Aan de andere kant leek het hen wel redelijk om de aspirineresultaten te extrapoleren naar combinaties met andere anticoagulantia.

Het moet worden opgemerkt dat er geen echte no-aspirine-conditie was, aangezien patiënten aspirine kregen op het moment van PCI. Het moet nog worden vastgesteld of sommige patiënten nog wel aspirine moeten ontvangen. Een numeriek hogere frequentie van ischemische events werd gezien: er moet nog worden bekeken wanneer deze stenttrombose-events optraden en wanneer de bloedingen optraden. Zijn dit vroege of late events? Voor het moment is het waarschijnlijk verstandig om behandeling te finetunen op basis van ischemisch vs. bloedingsrisico.

Een vraag werd gesteld voer de lage tijd in therapeutische range (TTR: laag in de 50%), of de resultaten minder gunstig voor apixaban hadden uitgepakt als de TTR beter was geweest? Het antwoord was dat de meeste patiënten nog geen OAC kregen en dat deze TTR range vaak gezien wordt in patiënten die starten met VKA. Tijd buiten therapeutische range betekent vaak onderdosering. Dat betekent dat als TTR beter was geweest, meer bloedingen verwacht zouden worden in de VKA-arm.

- Onze verslaglegging van ACC.19 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres -

De AUGUSTUS trial werd gelijktijdig gepubliceerd in NEJM