Cholesterolsyntheseremmer verlaagt LCL-c in hoog CV risico patiënten

Efficacy and Safety of Bempedoic Acid Added to Maximally Tolerated Statins in Patients with Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk: The CLEAR Wisdom Trial

Gepresenteerd op ACC.19 door Anne Carol Goldberg (Washington University, St Louis, MO, VS)

Introductie en methoden

Ondanks statine of andere lipideverlagende therapie, hebben veel patiënten met hoog CV risico verhoogde LDL-c levels. Dit kan veroorzaakt worden door een onvolledige response op hoge-intensiteit statines, of intolerantie. Daarom zijn aanvullende therapieën nodig om LDL-c te verlagen in die patiënten met verhoogde LDL-c niveaus. Bempedoic acid is een oraal, klein molecuul medicijn dat synthese van cholesterol in de lever remt, maar in tegensteling tot statines, remt het niet de productie in de spieren.

De effectiviteit en veiligheid van bempedoic acid werd onderzocht in hoog CV risico patiënten die op maximaal tolereerbare statines en/of andere lipidemodificerende therapieën zaten. Een fase 3, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallel-groep studie werd uitgevoerd, waarin patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 ratio om bempedoic acid (n=522) te ontvangen of placebo (n=257) voor 52 weken in aanvulling op maximaal tolereerbare statine en/of andere lipideverlagende therapieën. Patiënten hadden bestaand atherosclerotisch CVD (ASCVD) of heterozygoot FH en baseline LDL-c ≥70 mg/dL. Primaire eindpunt was percentage verandering in LDL-c van baseline tot week 12.

Belangrijkste resultaten

• Meer dan 90% had bestaand ASCVD, en representeerde dus een hoog risico populatie. Rond 30% had diabetes en meer dan 80% had hypertensie. Gemiddeld LDL-c niveau was ongeveer 120 mg/dL. Ongeveer 52% zaten op hoge-intensiteit statine, en ongeveer 32% op matige-intensiteit statine en ongeveer 15% op lage-intensiteit of geen statine.
• Het primaire eindpunt van verandering in LDL-c na 12 weken was -15.1% in degenen behandeld met bempedoic acid en 2.4% in de placebogroep, resulterend in een 17.4% placebo-gecorrigeerd verschil (P<0.001).
• Wanneer patiënten werden gestratificeerd voor statineintensiteit, waren afnames in LDL-c met bempedoic acid vs placebo op een achtergrond van statinetherapie: -24.6% vs -2.6% voor geen statines, 14.9% vs 3.2% voor lage/matige intensiteit gebruik, -14.4% vs 2.8% voor hoge intensiteit gebruik (alle P<0.001).
• Er was geen verschil in nadelige events (alle, serieuze, fatale) tussen bempedoic acid en placebogroepen.
• Positief beoordeelde 3-punts MACE vond plaats in 2.7% en 4.7% in respectievelijk bempedoic acid en placebogroepen.
• In patiënten met een diabetesgeschiedenis, was de gemiddelde percentuele verandering in HbA1c na 12 weken -0.08% in patiënten behandeld met bempedoic acid vs 0.13% in diegenen behandeld met placebo.

Conclusie

Data van de CLEAR Wisdom trial toonden aan dat bempedoic acid effectief en veilig is en mogelijk een aanvullende therapeutische optie is om LDL-c te verlagen in hoog CV risico patiënten met verhoogd LDL-c behandeld met maximaal tolereerbare statines en/of andere lipidemodificerende therapieën.

Discussie

Discussant Valentin Fuster zei dat hij een grotere LDL-c reductie had verwacht, gebaseerd op hoe het medicijn werkt. Het remt cholesterol synthese en werkt proximaal van hoe statine werken. Maar hij maakt de vergelijking met ezetimibe dat gunstiger bleek te zijn wanneer opeenvolgende events werden geïncludeerd in effectiviteitsanalyses. Hetzelfde is mogelijk waar voor bempedoic acid. Hij denkt dat dit een geweldige studie was en kijkt uit naar wat bempedoic acid zal laten zien in de toekomst.

Tijdens de discussie werd er benadrukt dat bempedoic acid overwogen moet worden als een andere additionele optie, in patiënten die al op statines en/of ezetimibe zitten, maar die nog steeds verhoogd LDL-c hebben en hoog risico hebben. Bij gebrek aan uitkomstdata voor bempedoic acid, moet het niet huidig aanbevolen therapieën met aangetoond CV voordeel vervangen.

- Onze verslaglegging van ACC.19 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres -

Bekijk de video van de CLEAR Wisdom trial