SGLT2-remmertherapie voordelig in T2DM patiënten met brede range van ejectiefracties

Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus Based on Ejection Fraction – Results from the DECLARE-TIMI 58 Trial

Gepresenteerd tijdens ACC.19 door Eri Kato (Kyoto, Japan)

Introductie en methoden

Diabetes type 2 (T2DM) is een bekende risicofactor voor ontwikkeling van hartfalen (HF). Van SGLT2-remmers is aangetoond dat ze het samengestelde eindpunt van CV sterfte en ziekenhuisopname voor hartfalen (HFH) verlagen, wat voornamelijk werd verklaard door een reductie in HFH. De relatie tussen linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) en het klinische voordeel van SGLT2-remming is nog niet bekend. De DECLARE-TIMI 58 randomiseerde meer dan 17.000 T2DM patiënten met vastgestelde of verschillende risicofactoren voor ASCVD naar de SGLT2-remmer dapagliflozine of placebo. De trial toonde een 17% relatieve risicoreductie aan voor CV sterfte en FHF, zowel in patiënten met als zonder een geschiedenis met HF. Deze vooraf gespecificeerde analyse van de DECLARE-TIMI 58 trial beoogde het klinische voordeel met dapagliflozine te onderzoeken in patiënten met en zonder HF met verminderde EF (HFrEF). Het niet hebben van HFrEF was gedefinieerd als patiënten met HF zonder bekende verminderde EF en patiënten zonder HF therapie. Bovendien werd onderzocht of voordelen van dapagliflozine voorspeld kunnen worden op basis van LVEF, door EF-categorieën te vergelijken: <30%, 30-<45, 45-<55 en EF ≥55%.

Belangrijkste resultaten

• Er werd geen interactie gezien van HFrEF status met het behandeleffect van dapagliflozine op HFH (HFrEF: 13.5% met dapagliflozine vs. 19.0% met placebo, HR: 0.64, 95%CI: 0.43-0.95, non-HFrEF: 2.1% vs. 2.7%, HR: 0.76, 95%CI: 0.62-0.92, P-interactie=0.449).
• Een significante interactie werd gezien van HFrEF status met het behandeleffect van dapagliflozine op CV sterfte (HFrEF: 7.2% met dapagliflozine vs. 12.4% met placebo, HR: 0.55, 95%CI: 0.34-0.90, non-HFrEF: 2.3% vs. 2.5%, HR: 1.08, 95%CI: 0.89-1.31, P-interactie=0.012).
• Vergelijkbaar werd een significante interactie gezien van HFrEF met het behandeleffect van dapagliflozine op sterfte door alle oorzaken (HFrEF: 11.3% vs. 17.7 %, HR: 0.59, 95%CI: 0.40-0.88, non-HFrEF: 5.4% vs. 5.5%, HR: 0.97, 95%CI: 0.86-1.10, P-interactie=0.016).
• In een sensitiviteitsanalyse werd geen interactie gezien voor de behandeleffecten op HFH van EF in de vergelijking van niet-HFrEF met EF ≥45% met HFrEF (P-interactie: 0.615). Een significante interactie werd gezien voor de behandeleffecten op CV sterfte (EF ≥45%: HR: 1.44, HFrEF: HR: 0.55, P-interactie: 0.011).
• Een analyse die verschillende EF-categorieën vergeleek toonde een significante trend aan richting een groter behandeleffect in lagere EF-categorieën voor CV sterfte/HFH P-trend: 0.039), voor CV sterfte (P-trend: 0.049) en voor sterfte door alle oorzaken (P-trend: 0.26), maar de trendanalyse voor HFH behaalde geen statistische significantie (P-trend: 0.084).
• Dapagliflozine was niet geassocieerd met een hogere frequentie van veiligheidsevents. Geen significante interacties werden gezien voor het hebben van HFrEF of niet op het optreden van ernstige nadelige events (P-interactie: 0.754), van symptomen van volumedepletie (P-interactie: 0.204) en van acuut nierfalen (P-interactie: 0.240).

Conclusie

Deze data laten zien dat patiënten met HFrEF het grootste risico lopen op CV events en sterfte. Behandeling met dapagliflozine resulteerde in een lager aantal ziekenhuisopnames voor HF vergeleken met placebo, in een breed spectrum van patiënten, waaronder diegenen met behouden EF. Dapagliflozine verlaagde CV sterfte (NNT-4 jaar: 19) en sterfte door alle oorzaken (NNT-4 jaar: 16) in patiënten met HFrEF, maar niet in diegenen zonder HFrEF. Veiligheid van behandeling met dapagliflozine werd niet beïnvloed door HF-status.

Discussie

Discussant Valentin Fuster merkte op dat de SGLT2-remmers ‘prettig landen in de klinische arena’. In eerste instantie was het een grote vraag waarom iets wat bloedsuiker verlaagt in diabetes, een gunstig effect zouden hebben op hartfalen. Deze studie draagt bij aan het begrip van deze processen.

Fuster merkte ook op dat het aantal HFrEF patiënten klein was (671 van de 17.160), dus hij zou deze resultaten preliminair noemen. Omdat de studie niet in eerst instantie was opgezet voor de vergelijking tussen HFrEF en geen HFrEF, moet voorzichtigheid in acht worden genomen bij interpretatie van de data.

Deepak Bhatt was ook aanwezig tijdens deze persconferentie. Hij voegde toe dat, hoewel de data niet definitief zijn over of dapagliflozine mortaliteit kan verlagen in HFpEF, en hoewel het meeste voordeel wordt gezien in HFrEF; dit niets afdoet aan het belang van de mogelijke effecten in HFpEF.

- Onze verslaglegging van ACC.19 is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het congres -