Causaal verband tussen LDL-c en ischemische stroke en intracerebrale bloeding

Introductie en methoden

Ondanks lagere LDL-c waarden in Chinese populaties, zijn incidenties van stroke en intracerebrale bloeding (ICH) hoger in China dan in Westerse populaties. De associatie tussen LDL-c waarden en beide stroketypes blijft onduidelijk. Observationele data hebben een zwakkere positieve associatie aangetoond van LDL-c met ischemische stroke (IS), ten opzichte van die met coronaire hartziekte (CHD) [1,2], terwijl trials met LDL-c verlaging vergelijkbare risicoreducties voor IS en CHD hebben aangetoond [3-5]. Mendeliaanse randomisatiestudies van LDL-c en IS hebben tegenstrijdige data gerapporteerd [6-8]. Bezorgdheid over de overmatige risico’s op ICH geassocieerd met verlaging van LDL-c [9,10] heeft mogelijk meer wijdverspreid gebruik van statines in China voorkomen.

De China Kadoorie Biobank (CKB) studie rekruteerde 512.891 volwassenen van 30-79 jaar uit 10 verschillende gebieden in China van 2004 tot 2008. Ten eerste werden de associaties tussen biochemisch-gemeten lipiden en stroke, bevestigd door beeldvorming van de hersenen, onderzocht in een ‘nested’ case-control studie van de CKB, die 5.475 individuen met IS, 4.776 met ICH en 6.290 gezonde controles includeerde (inclusie 2004-2008). Voor deze ‘nested’ case-control studie werden volwassenen geselecteerd, die geen voorgeschiedenis van een stroke, CHD of kanker hadden en geen lipidenverlagende, antistollings-, of antiplaatjestherapie ontvingen bij baseline.

Ten tweede werden genetische analyses uitgevoerd in dezelfde ‘nested’ populatie om te achterhalen of de associatie van LDL-c met risico op IS en ICH causaal was. Op basis van resultaten van Mendeliaanse randomisatiestudies werd een genetische risicoscore (GRS) berekend voor elke CKB-deelnemer, op basis van 46 single-nucleotide polymorfismes die het meest significant geassocieerd waren met plasma LDL-c waarden in het Global Lipids Genetics Consortium [11,12].

Ten derde werd het netto effect van LDL-c verlaging onderzocht in alle CKB-deelnemers, door relatieve risicoschattingen uit een meta-analyse van trials met LDL-c verlaging toe te passen op de leeftijdsspecifieke absolute risico’s voor stroke types en majeure coronaire events (MCE’s, waaronder MI en fatale ischemische hartziekte). Trials met LDL-c verlaging werden geïdentificeerd als zij een interventie voor LDL-c verlaging onderzochten, een geplande studieduur ≥2 jaar hadden en ≥1.000 deelnemers includeerden, waarna 7 trials overbleven. Netto effecten werden berekend voor de totale populatie en per risiconiveau. Laag risico (n=336.696) was gedefinieerd als geen hypertensie of voorgeschiedenis met CVD, medium risk (n=153.066) als hypertensie zonder voorgeschiedenis met CVD en hoog risico (n=23.129) als hypertensie en voorgeschiedenis met CVD.

Belangrijkste resultaten

Observationele data over de associatie van lipiden met risico op stroketypes

• Na multivariabele analyse was elke 1 mmol/L hoger LDL-c positief geassocieerd met risico op IS (RR: 1.17, 95%CI: 1.10-1.25) en omgekeerd geassocieerd met risico op ICH (RR: 0.86, 95%CI: 0.80-0.92). Dit vertaalde zich in een RR van 0.85 (95%CI: 0.80-0.91) voor IS en een RR van 1.16 (95%CI: 1.08-1.25) voor ICH voor elke 1 mmol/L reductie in LDL-c.
• Er was een omgekeerde associatie van plasma HDL-c waarden met risico op IS (RR: 0.93, 95%CI: 0.89-0.97 per 0.3 mmol/L hoger HDL-c), maar niet met ICH (RR: 1.00, 95%CI: 0.96-1.05 per 0.3 mmol/L hoger HDL-c).
• Plasmawaarden van triglyceriden waren zwak positief geassocieerd met een risico op IS (RR: 1.02, 95%CI: 1.00-1.04 per 30% hogere triglyceridenwaarden), maar deze waren omgekeerd geassocieerd met ICH (RR: 0.94, 95%CI: 0.92-0.96).

Genetische data van de associatie van LDL-c met risico op stroke types

• In de CKB-populatie was de GRS voor LDL-c een sterke voorspeller voor plasma LDL-c waarden (P=7x10^-247), maar niet voor HDL-c en triglyceriden.
• Elke 1 mmol/L lager genetisch bepaald LDL-c was causaal geassocieerd met een lager risico op IS (RR: 0.75, 95%CI: 0.60-0.95) en een niet-significant hoger risico op ICH (RR: 1.13, 95%CI: 0.91-1.40).

Netto voordeel van LDL-c verlaging op totale stroke

• In een meta-analyse van gerandomiseerde trials met LDL-c verlagende therapie in wereldwijde populaties waren de risicoschattingen voor IS en ICH respectievelijk RR: 0.80 (95%CI: 0.76-0.84) en RR: 1.17 (95%CI: 1.03-1.32) per 1 mmol/L lager LDL-c. Deze schattingen waren zeer consistent met die in de observationele en genetische studies van de CKB-populatie (P-heterogeniteit=0.24 voor IS en P-heterogeniteit=0.97 voor ICH).
• Het voorspelde aantal incidente events van IS en MCE’s die voorkomen worden door LDL-c verlaging van 1 mmol/L overschreed het voorspelde aantal ICH events per 10.000 Chinese patiënten behandeld met statines voor 5 jaar. Deze observatie was onafhankelijk van leeftijd en risiconiveau, wat aangeeft dat zowel mensen met als zonder voorgeschiedenis met CVD baat hebben bij LDL-c verlaging ter preventie van totale stroke.

Conclusie

Referenties

Download de slide Vind dit artikel online op Nature Medicine