BNP en NT-proBNP geven in vergelijkbare mate prognostische informatie gedurende ARNI-therapie in HFrEF
B-Type Natriuretic Peptide During Treatment With Sacubitril/Valsartan: The PARADIGM-HF Trial
Literatuur - Langeland Myhre P, Vaduganathan M, Claggett B et al. - JACC 2019; DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.018Introductie en methoden
Het enzym neprilysine komt breed tot expressie en is betrokken bij de afbraak van verschillende voordelige vasoactieve peptiden, waaronder natriuretische peptiden (NP’s). A-type NP en C-type NP worden effectief geknipt door neprilysine, maar B-type natriuretische peptide (BNP) is een relatief zwak substraat voor neprilysine. Het inactieve fragment N-terminale pro-B-natriuretisch peptide (NT-proBNP) wordt niet door neprilysine beïnvloed [1-3].
Behandeling met de angiotensine receptor-neprilysine-remmer (ARNI) sacubitril/valsartan is in verband gebracht met een algehele toename in BNP. Verschillende klinische adviesdocumenten hebben daarom de klinische bruikbaarheid en interpretatie van BNP in patiënten behandeld met sacubitril/valsartan in twijfel getrokken [4-7]. Deze studie onderzocht de relatieve prognostische waarde van BNP en NT-proBNP voor en gedurende therapie met sacubitril/valsartan in de PARADIGM-HF trial.
PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) was een gerandomiseerde, dubbelblinde trial die de langetermijneffectiviteit en -veiligheid van sacubitril/valsartan vergeleek met die van enalapril in patiënten met HF met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Na 4-6 weken enkel-blinde run-in fases om de verdraagbaarheid van achtereenvolgens enalapril en sacubitril/valsartan te testen, werden deelnemers 1:1 gerandomiseerd naar tweemaal daags 10 mg enalapril of tweemaal daags 200 mg sacubitril/valsartan. NP metingen werden gedaan voor de run-infases (baseline), bij randomisatie (na 4-6 weken behandeling met sacubitril/valsartan), 1 maand na randomisatie (dus 8-10 weken ARNI-behandeling) en 8 maanden na randomisatie (9 maanden ARNI-behandeling). Gemiddelde follow-upduur was 2.4 jaar. Primaire uitkomst was een samenstelling van CV sterfte of eerste ziekenhuisopname voor HF.
Belangrijkste resultaten
Veranderingen in BNP en NT-proBNP gedurende behandeling met sacubitril/valsartan
- Mediaan BNP-niveau nam toe van 202 ng/L (Q1-Q3: 126-335 ng/L) bij baseline tot 235 ng/L (Q1-Q3: 128-422 ng/L) na 8 tot 10 weken behandeling met sacubitril/valsartan en nam af tot een mediaan van 181 ng/L (Q1-Q3: 109-310 ng/L) na 8 tot 10 weken behandeling met enalapril.
- Na 8-10 weken behandeling met sacubitril/valsartan werd een verschuiving naar rechts gezien van de verdeling van BNP (toegenomen met een mediaan van 19%, Q1: -22%, Q3: +75%), in vergelijking met NT-proBNP (afgenomen met een mediaan van 28%, Q1: -52%, Q3: -1%).
- Patiënten met toegenomen BNP-waarden (> +10%) gedurende 8-10 weken behandeling met sacubitril/valsartan waren ouder, vaker man, hadden een hogere prevalentie van eerder MI en eerdere ischemische cardiomyopathie en hadden lagere eGFR- en BNP-waarden voor behandeling, in vergelijking met patiënten met afgenomen BNP-waarden (> -10%).
Prognostische waarde van BNP en NT-proBNP voor en gedurende behandeling met sacubitril/valsartan
- BNP en NT-proBNP hadden vergelijkbare prognostische waarde in het totale cohort bij screening (C-statistics respectievelijk 64.0% en 63.6%) (P=0.37).
- BNP-waarden waren gecorreleerd aan NT-proBNP waarden na 4-6 weken run-in met enalapril, voor behandeling met sacubitril/valsartan (Spearman’s rank correlatie coëfficiënt [rs]=0.77) en op elk meetmoment na initiatie van ARNI behandeling (rs= 0.80 na 4-6 weken, rs=0.75 na 8-10 weken behandeling en rs=0.78 at 9 maanden behandeling).
- C-statistieken voor het primaire eindpunt varieerden van 63% tot 67% voor BNP en van 64% tot 70% voor NT-proBNP voor en gedurende behandeling met sacubitril/valsartan, en er waren geen significante verschillen tussen de 2 biomarkers (P>0.05 voor alle meetmomenten).
- BNP en NT-proBNP waarden waren geassocieerd met de primaire uitkomst voor zowel voor als gedurende behandeling met sacubitril/valsartan (respectievelijk rs= 0.77 en rs= 0.75). Patiënten in het hoogste kwartiel van BNP en NT-proBNP hadden het hoogste risico op de primaire uitkomst (HR >4 vs. Q1).
- Poisson regressie suggereerde dat, na multivariabele correctie, er geen significante associaties waren tussen relatieve veranderingen in zowel BNP als NT-proBNP en de primaire uitkomst van baseline tot 8-10 weken behandeling met sacubitril/valsartan.
Ratio tussen NT-proBNP en BNP
- De mediane ratio tussen NT-proBNP en BNP was 6.3 (Q1-Q3: 4.5 tot 8.8) voor behandeling en nam af tot ongeveer 3.8 na 4-6 weken en bleef stabiel na 8-10 weken en tot na 9 maanden behandeling met sacubitril/valsartan, terwijl bij met enalapril behandelde patiënten de ratio stabiel was na 8-10 weken en 9 maanden behandeling.
Conclusie
PARADIGM-HF toonde aan dat vroeg na initiatie, behandeling met sacubitril/valsartan mogelijk resulteert in een betekenisvolle toename in circulerende BNP-waarden, in bescheiden mate (~20%) bij de meeste, maar aanzienlijk bij sommige behandelde patiënten. Gedurende behandeling met sacubitril/valsartan verschoof de distributie van BNP-waarden naar rechts in vergelijking met NT-proBNP waarden. Vroege veranderingen in waarden de NP’s worden niet volledig verklaard door behandeleffecten van ARNI, en kunnen dus mogelijk patiënten met hoger CV risico identificeren. Gedurende behandeling met ARNI presteerden de biomarkers in vergelijkbare mate ten aanzien van het geven van prognostische informatie .
Deel deze pagina met collega's en vrienden: