Remmen van enzym upstream van statinedoelwit verlaagt LDL-c niveaus en CV eventrisico
Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease
Literatuur - Ference BA, Ray KK, Catapano AL et al. - N Engl J Med 2019;380:1033-42Introduction and methods
Het enzyme ATP citraatlyase werkt upstream van 3-hydorxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) in het cholesterolbiosynthesepathway [1]. Het was te verwachten dat het remmen van ATP citraatlyase LDL-c verlaagt, maar het is nog onduidelijk of dit hetzelfde CV-eventverlagende effect heeft als remmen van HMGCR met een statine.
Van de orale remmer van ATP citraatlyase bempedoic acid is inderdaad aangetoond dat het LDL-c niveaus verlaagt met ~30% en tot 50% wanneer gecombineerd met ezetimibe in 12 weken durende studies [2-4]. In patiënten die hoge- of matige-intensiteitstatinebehandeling krijgen, verlaagde bempedoic acid LDL-c met 18.1 procentpunten van baseline tot week 12, ten opzichte van placebo, volgens de CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony trial [5]. De incidentie van CV events was lager in patiënten behandeld met bempedoic acid, maar er werden hogere frequenties van sterfte als gevolg van CV ziekte en kanker gezien, in vergelijking met placebo. Deze bevinding roept de vraag op of remming van ATP citraatlyase schadelijk is.
Deze mendeliaanse randomisatiestudie beoogde het klinische effect te schatten van het verlagen van LDL-c niveaus door remming van ATP citraatlyase, door varianten in het ACLY-gen, die het effect van een ATP citraatlyase-remmer nabootsen, te vergelijken met varianten in het HMGCR-gen, die het effect van een statine nabootsen. Bovendien evalueerde deze studie de effecten van ACLY-varianten gecombineerd met varianten in HMGCR en NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), die voor de eiwitten coderen die doelwit zijn van respectievelijk statines en ezetimibe.
Diverse databronnen werden gebruikt: individuele data van 470.478 deelnemers die meededen in de U.K. Biobank study, de Database of Genotypes and Phenotypes program of the National Center for Biotechnology Information, of in CARDIoGRAMplusC4D studies, en samenvattende data van 184.305 deelnemers geïncludeerd in het DIAGRAM consortium. ACLY en HMGCR genetische scores werden gebaseerd op varianten in deze genen die geassocieerd zijn met lagere plasma LDL-c niveaus. Het primaire effectiviteitseindpunt was ernstige CV events (samenstelling van het eerste optreden van myocardinfarct [MI], coronaire revascularisatie, ischemische stroke of coronaire sterfte). Het primaire veiligheidseindpunt was enige vorm van kanker.
Belangrijkste resultaten
Genetische scores
- 1-unit toename van de ACLY score was geassocieerd met een inverse-variantie-gewogen gemiddelde daling van plasma LDL-c met 1.21 mg/dL (95%CI: 0.94-1.48, P=1.6x10^-18, 0.03 mmol/L, 95%CI: 0.02-0.04) en een daling van plasma apoB niveaus van 1.00 mg/dL (95%CI: 0.77-1.23, P=7.2x10^-17).
- In deelnemers met bekende lipideneigenschappen, waren de ACLY en HMGCR scores geassocieerd met vergelijkbare patronen van veranderingen in niveaus en lipidensamenstelling van lipoproteïnen.
Associatie van genetische scores met CV events
- Per 10 mg/dL afname in LDL-c, was de ACLYscore geassocieerd met 17.7% lager risico op ernstige CV events (OR: 0.82, 95%CI: 0.78-0.87, P=4.0x10^-14) en 19.4% lager MI risico (OR: 0.81, 95%CI: 0.76-0.86, P=6.4x10^-12). De HMGCR score gaf een vergelijkbare associatie met het risico op ernstige CV events (OR: 0.84, 95%CI: 0.82-0.87, P=3.9x10^-19) en risico op MI (OR: 0.83, 95%CI: 0.79-0.87, P=2.6x10^-14).
- De ACLY en HMGCR scores waren in vergelijkbare mate geassocieerd met meerdere samengestelde CV eindpunten en de individuele componenten.
- Voor elke 10 mg/dL daling van LDL-c lieten de NPC1L1 score (OR: 0.84, 95%CI: 0.79-0.89), de PCSK9 score (OR: 0.83, 95%CI: 0.80-0.87), en de LDL-R score (OR: 0.82, 95%CI: 0.80-0.85) vergelijkbare verbanden zien met de ACLY score (OR: 0.82, 95%CI: 0.78-0.87).
Associaties van gecombineerde genetische scores met lipiden en ernstige CV events
- Stratificatie op basis van de HMGCR en NPC1L1 scores had geen invloed op de verbanden tussen de ACLY score en plasma apoB-niveau en risico op ernstige CV events.
- In 2x2 factoriele mendeliaanse randomisatie-analyses, werd een verband gezien tussen gecombineerde blootstelling aan de ACLY en HMGCR scores, of gecombineerde blootstelling aan de ACLY en NPC1L1 scores, en onafhankelijk en lineair additieve reducties in plasma LDL-c en apoB concentraties werden gezien, evenals aanverwante onafhankelijke log-additieve lagere risico’s op ernstige CV events.
Associaties tussen ACLY en HMGCR genetische scores en kanker en diabetes
- De ACLY en HMGCR scores waren niet geassocieerd met een hoger risico op alle kankersoorten gecombineerd of enige plek-specifieke soort.
- In tegenstelling tot de HMGCR, NPC1L1, PCSK9 en LDL-R scores, was de ACLY score niet geassocieerd met een hoger risico op diabetes.
Conclusie
Deze mendeliaanse randomisatiestudie vond vergelijkbare patronen van verandering in niveau en lipidensamenstelling van plasmalipoproteïnes bij genetische varianten in ACLY en HMGCR, waarvan de effecten lijken op remmers van ATP citraatlyase en statines. De ACLY en HMGCR genetische scores waren geassocieerd met vergelijkbare risicoreducties voor ernstige CV events, per unit verlaging van LDL-c niveau. Deze data bieden genetische validatie voor ATP citraatlyase als doelwit in lipidenverlaging, en de data suggereren dat het remmen van ATP citraatlyase LDL-c verlaagt via dezelfde mechanismen als statines.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: