Veiligheid van cholesterol biosynthese remmer in hoog CV risico patiënten

Introductie en methoden

Statine gebruik op zichzelf is vaak onvoldoende om LDL-c te verlagen naar streefwaarden in patiënten met verhoogd CV risico [1,2]. Daarom zijn aanvullende therapieën nodig die veilig en effectief zijn in verlagen van LCL-c in toevoeging op de standaard medische therapieën.

Het is aangetoond dat bempedoic acid LDL-c verlaagt door het remmer van ATP citraat lyase, een sleutelenzym in de cholesterol biosynthese route, stroomopwaarts van 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, het doelwit van statines. Bempedoic acid remt productie van cholesterol in de lever, maar niet in spieren [3]. Resultaten van 12 weken behandeling met bempedoic acid werden eerder getoond [4-8]. Nu werden patiënten gevolgd voor 1 jaar.

De CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen) Harmony trial, was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallel-groep, fase 3 trial van bempedoic acid, waarin veiligheid, profiel van bijwerkingen en effectiviteit werd bepaald over een interventieperiode van 1 jaar (uitgevoerd van jan 2016-feb 2018). Patiënten met ASCVD of heterozygoot FH werden geïncludeerd, die alleen maximale tolereerbare statines of in combinatie met andere lipideverlagende middelen namen, en ze hadden ook LDL-c levels ≥70 mg/dL (1.8 mmol/L). Patiënten werden toegewezen in een 2:1 ratio om bempedoic acid (n=1488) of placebo (n=742) te ontvangen. Primaire eindpunt was veiligheid.

Belangrijkste resultaten

• Totaal nadelige events werden gerapporteerd in 1167 patiënten (78.5%) die bempedoic acid ontvingen en in 584 (78.7%) die placebo ontvingen, waarbij de meerderheid van de events werd beoordeeld als mild tot matig.
• Incidentie van serieuze nadelige events was vergelijkbaar in de twee groepen (14.5% in de bempedoic acid groep en 14.0% in de placebogroep). Percentage patiënten die stopten met de trial medicatie door een nadelig event was hoger in de bempedoic acid groep dan in de placebo groep (162 patiënten [10.9%] vs. 53 [7.1%] (P=0.005).
• Sterfte werd gerapporteerd in 13 patiënten (0.9%) in de bempedoic acid groep en in 2 patiënten (0.3%) in de placebogroep. In de bempedoic acid groep, waren 5 sterftes te wijten aan kanker (3 gevallen werden gediagnosticeerd binnen 90 dagen na de start van de trial) en 6 waren het gevolg van CV oorzaken.
• Grote nadelige cardiale events vonden plaats in 68 patiënten (4.6%) in de bempedoic acid groep en in 42 (5.7%) in de placebogroep. Ziekenhuisopname voor hartfalen werd gezien in 9 patiënten (0.6%) in de bempedoic acid groep vs. 1 patiënt (0.1%) in de placebogroep.
• Aantal spieraandoeningen in de bempedoic acid groep was 195 (13.1%) vs. 75 (10.1%) in de placebogroep (P=0.05), en jicht kwam vaker voor in de bempedoic acid groep dan in de placebogroep (18 patiënten [1.2%] vs. 2 [0.3%] (P=0.03).
• Incidentie van nieuwe diabetes of verslechteren van diabetes was lager in de bempedoic acid groep dan in de placebogroep (49 patiënten [3.3%] vs. 40 [5.4%], P=0.02).
• Incidentie van verhogingen in aminotransferase en creatinine kinasewaarden was relatief laag in de twee groepen (7 patiënten [0.5%] in de bempedoic acid groep en 1 [0.1%] in de placebogroep voor beide markers). Uric acid waarden waren verhoogd in de bempedoic acid groep vs. verlaagd in de placebogroep (P<0.001) en een verschil werd gezien in verandering in creatininewaarden tussen de bempedoic acid groep (0.02 mg/dL) vs. placebo groep (-0.02 mg/dL) (P<0.001). Aantal patiënten met verlaging in eGFR was 8 (0.5%) in de bempedoic acid groep en 0 in de placebogroep.
• Er was geen verschil in nadelige events wanneer patiënten werden verdeeld in groepen naar intensiteit van achtergrond statinetherapie.

Conclusie

Referenties

Find this article online at NEJM