Endotheline A-receptor-antagonist vermindert renale events in geselecteerde hoog-risico T2DM patiënten
Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial
Literatuur - Lambers Heerspink HJ, Parving H-H, Andress DL, et al., - The Lancet 2019. April 14. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30772-XGepresenteerd tijdens ISN-WCN 2019 in Melbourne, Australië, op 15 april.
Introductie en methoden
Mensen met type 2 diabetes (T2DM) hebben een hoger risico om eind-stadium nierziekte (ESNZ) en CV complicaties te ontwikkelen, ondanks behandeling, met name bij sterke albuminurie [1,2].
Endothelinereceptor-antagonisten verminderen albuminurie en bloeddruk, maar ze kunnen natriumretentie veroorzaken. Avosentan is een niet-selectieve endothelinereceptor-antagonist, die in hoge dosering werd bestudeerd in een trial die voortijdig gestopt werd in verband met een hoge incidentie van hartfalen [3]. Atrasentan is een meer selectieve endothelinereceptor-antagonist, waarvan gevonden is dat deze albuminurie vermindert bij lage dosering bij kortdurende behandeling, zonder significante vloeistofretentie te veroorzaken [4,5].
De Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan (SONAR)[6] beoogde de effectiviteit en veiligheid van atrasentan te evalueren in patiënten met T2DM en chronische nierziekte (CKD). SONAR was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde event-gedreven studie in volwassenen met T2DM en eGFR 25-75 mL/min/1.73m², albumine-creatinine ratio in urine (UACR) van 300-5000 mg/g, serum albumine ≥25 g/L, brein natriuretisch peptide (BNP) concentratie ≤200 pg/mL, serum kalium ≥3.5 mmol/L en systolische BP 110-180 mmHg. Diegenen met aanwijzingen voor vloeistofretentie werden geëxcludeerd van SONAR, om het risico op hartfalen te minimaliseren.
Responders op behandeling werden geselecteerd, op basis van de mate van reductie in albuminurie tijdens een 6-weekse open-labelperiode van behandeling met atrasentan (0.75 mg oraal per dag). Na deze periode werden responders op atrasentan gerandomiseerd naar atrasentan of placebo. Een subset van non-responders werd ook gerandomiseerd naar atrasentan of placebo, om te evalueren of het middel renale voordelen biedt in deze populatie.
Het primaire effectiviteitseindpunt was de effectiviteit om progressie van CKD te vertragen, gedefinieerd als tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van een van de volgende componenten van een samengesteld eindpunt: verdubbeling van serum-creatinine, start van ESNZ (chronische dialyse voor >90 dagen, niertransplantatie, eGFR <15 mL/min/1.73m², of door nierfalen). De studie werd voortijdig gestopt nadat duidelijk was geworden dat de frequentie van het primaire eindpunt veel lager was dan verwacht. Na afronden van de trial waren 184 primaire nierevents opgetreden (vs de beoogde 425). 2648 Patiënten van de 4711 die de 6-weekse periode af maakten, waren responders en werden vervolgens gerandomiseerd naar atrasentan (n=1325) of placebo (n=1323). 1020 Non-responders werden gerandomiseerd (n=509 naar atrasentan en 511 naar placebo). Responders werden gevolgd voor een mediaan van 2.2 jaar (IQR: 1.4-2.9).
Belangrijkste resultaten
- UACR nam meer toe tijdens follow-up in de placebogroep dan in de atrasentangroep (verschil: 33.6%, 95%CI: 29.1-38.2, P<0.0001). De stijging van BNP was hoger met atrasentan dan met placebo (verschil: 10.5%, 95%CI: 5.1-15.4, P<0.0001).
- De samengestelde primaire uitkomst trad significant minder vaak op in de atrasentangroep (6.05% vs. 7.95%, HR: 0.65, 95%CI: 0.49-0.88, P=0.0047).
- Het risico op verdubbeling van serum-creatinine was lager met atrasentan (HR: 0.61, 95%CI: 0.43-0.87, P=0.0055).HR voor ESKD was 0.73 (95%CI: 0.53-1.01, P=0.06).
- Het eerste secundaire eindpunt van ≥50% eGFR daling liet een risicodaling zien met atrasentan (HR: 0.73, 95%CI: 0.55-0.98, P=0.038).
- HR voor de cardiorenale samengestelde uitkomst was 0.80 (95%CI: 0.64-0.999, P=0.049), en er werd geen effect van atrasentan op de cardiovasculaire samengestelde uitkomst gezien (HR: 0.88, 95%CI: 0.64-1.22, P=0.448).
- In de atrasentangroep was de gemiddelde verandering van eGFR tijdens de trial -2.4 mL/min/1.73m² per jaar, ten opzichte van -3.1 mL/min/1.73m² per jaar met placebo (P=0.00049).
- In non-responders werd geen significant effect van atrasentan gezien op het primaire primaire renale eindpunt (14.3% vs. 17.0%, HR: 0.75, 95%CI: 0.55-1.03, P=0.079).
- Er werd geen interactie gezien van het zijn van een responder of een non-responder op het effect van atrasentan op het primaire niereindpunt (P-interactie: 0.41). Wanneer de twee groepen warden gecombineerd, werd het primaire eindpunt gezien in 8.3% van de patiënten op atrasentan en in 10.5% van de placebogroep (HR: 0.72, 95%CI: 0.58-0.89, P=0.0023).
- Vloeistofretentie en anemie waren de meest voorkomende nadelige events, die vaker voor kwamen in de atrasentangroep. Ernstige nadelige events traden vaker op in de atrasentangroep (36.3% vs. 32.6%). Ziekenhuisopname voor HF trad op in 3.5% van de patiënten atrasentan en in 2.6% van diegenen op placebo (HR: 1.33, 95%CI: 0.85-2.07, P=0.208). Respectievelijk 4.5% en 3.9% patiënten stierven (HR: 1.09, 95%CI: 0.75-1.59, P=0.65).
Conclusie
In een geselecteerde groep patiënten met T2DM en CKD, verminderde lage dosering behandeling met atrasentan op lange termijn het risico op het primaire samengestelde renale eindpunt van verdubbeling van serum-creatinine of eindstadium nierziekte, ten opzichte van placebo. Deze bevindingen werden verkregen nadat patiënten een aanzienlijk UACR daling hadden laten zien en minimale klinische tekenen van natriumretentie tijdens behandeling met atrasentan op korte termijn. In klinische setting betekent strikte interpretatie van deze bevindingen daarom dat UACR-respons na starten met atrasentan gemonitord moet worden. Deze studie was alleen voldoende gepowered om het effect van atrasentan te bepalen in responders, maar het consistente effect in de gecombineerde analyse van responders en non-responders suggereert mogelijk een bredere indicatie. Deze bevindingen informeren de positie van endothelinereceptor-antagonisten als een toekomstige behandeloptie voor diabetespatiënten met een hoog renaal en CV risico.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: