SGLT2-remming verlaagt risico op nierfalen in patiënten met T2DM en nierziekte

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy

Literatuur - Perkovic V, Jardine MG, Neal B et al., - New Engl J Med. 2019. April 14, DOI: 10.1056/NEJMoa1811744

Gepresenteerd tijdens ISN-WCN 2019 in Melbourne, Australië, op 15 april.

Introductie en methoden

De stijgende prevalentie van type 2 diabetes (T2DM) gaat gepaard met een aanzienlijke toename van eindstadium nierziekte (ESNZ). Blokkade van het renine-angiotensine systeem is momenteel de enige goedgekeurde behandeling voor renale protectie in patiënten met T2DM.

Natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2)-remmers zijn ontwikkeld om plasmaglucose te verlagen in patiënten met T2DM. In studies die waren opgezet om de veiligheid van SGLT2-remmers aan te tonen, werd ook gevonden dat de behandeling verlaging van CV events gaf [1-3]. Secundaire en exploratieve analyses van deze studies suggereerden dat SGLT2-remming nieruitkomsten zou kunnen verbeteren. De precieze effecten van SGLT2-remming op nierfunctie moeten echter nog worden vastgesteld, omdat maar weinig patiënten ESNZ bereikten en de meeste studiepatiënten een laag risico op nierfalen hadden [3-5].

Daarom werd de CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) trial [6] opgezet om de effecten van de SGLT2-remmer canagliflozine op nieruitkomsten te bepalen in patiënten met T2DM (HbA1c 6.5% tot 12.0%) en albuminuremische nierziekte (eGFR 30 tot 90 ml/min/1.73² en albumine-tot-creatinineratio in urine 300-5000, gemeten in respectievelijk mg en g). Alle patiënten kregen ten minste sinds 4 weken een stabiele dosis ACE-remmer of ARB. 4401 Patiënten werden gerandomiseerd naar canagliflozine (100 mg oraal eenmaal daags) of gematchedte placebo, met stratificatie op basis van eGFR-categorieën bij screening. Het primaire eindpunt was een samenstelling van ESNZ (dialyse ≥30 dagen, niertransplantatie, of eGFR <15 ml/min/1.73² ≥30 dagen), verdubbeling van serumcreatinine van baseline tot ≥30 dagen, of sterfte door renale of CV ziekte.

Screening en randomisatie startte in maart 2014. In juli 2018 werd het benodigde aantal primaire uitkomst-events voor een interim-analyse bereikt. De datamonitoringscommissie adviseerde dat de vooraf gespecificeerde effectiviteitscriteria voor vroegtijdig stoppen van de studie bereikt waren, waarna de aanbeveling om de studie te stoppen werd opgevolgd. Dit was na een mediane follow-up van 2.62 jaar (range: 0.02-4.53).

Belangrijkste resultaten

Het primaire samengestelde eindpunt werd significant minder vaak gezien in de canagliflozinegroep dan in de placebogroep (43.2 vs 61.2 per 1000 patiëntjaren (PY), HR: 0.70, 95%CI: 0.59-0.82, P=0.00001).
Het effect van canaglifozine was consistent voor ESKD (HR: 0.68, 95%CI: 0.54-0.86, P=0.002) en in de renale componenten, waaronder verdubbeling van serumcreatinine (HR: 0.60, 95%CI: 0.48-0.76, P<0.001).
De exploratieve uitkomst van dialyse, niertransplantatie of niersterfte was ook verminderd (HR: 0.72, 95%CI: 0.54-0.97).
Patiënten gerandomiseerd naar canagliflozine lieten ook een lager risico zien op diverse secundaire uitkomsten die op hierarchische wijze werden getest. Deze omvatten: CV sterfte opname voor HF (HR: 0.69, 95%CI: 0.57-0.83), CV sterfte, MI of stroke (HR: 0.80, 95%CI: 0.67-0.95) en opname voor HF (HR: 0.61, 95%CI: 0.47-0.80).
De samenstelling van ESNZ, verdubbeling van serumcreatinineniveau of niersterfte was verminderd in de canagliflozinebehandelde groep (HR: 0.66, 95%CI: 0.53-0.81, P<0.001).
Het risico van CV sterfte verschilde niet significant tussen de groepen (HR: 0.78, 95%CI: 0.61-1.00, P=0.05). Daarom werden alle volgende uitkomsten in de hiërarchische testvolgorde niet formeel getest.
Frequenties van nadelige events en ernstige nadelige events waren vergelijkbaar tussen groepen. Er waren geen significante verschillen in het risico op amputaties van de onderste ledematen (12.3 vs. 11.2 per 1000 PY met canagliflozine vs. placebo, HR: 1.1, 95%CI: 0.79-1.56) en botbreuken (HR: 0.98, 95%CI: 0.70-1.37). Diabetische ketoacidose werd vaker gezien met canagliflozine (2.2 vs. 0.2 per 1000 PY).

Conclusie

Deze data laten zien dat patiënten met T2DM en chronische nierziekte die behandeld werden met de SGLT2-remmer canagliflozine een lager risico hadden op eind-stadium nierziekte, verdubbeling van serum-creatinineniveau, of sterfte door renale of CV oorzaken, ten opzichte van diegenen gerandomiseerd naar placebo. De resultaten werden verkregen op een achtergrond van renine-angiotensinesysteemblokkade, wat tot op heden de enige goedgekeurde renoprotectieve therapie voor T2DM is. Deze data suggereren dat SGLT2-remming met canagliflozine een effectieve behandeloptie is voor nier- en CV-protectie in patiënten met T2DM en chronische nierziekte.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op NEJM