Orale GLP-1 RA superieur in verlagen HbA1c in vergelijking met DPP-4 remmer in T2DM
In de PIONEER 3 trial resulteerde doseringen van 7 en 14 mg orale semaglutide in grotere afname in HbA1c in vergelijking met sitagliptine in T2DM patiënten.
Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea The PIONEER 3 Randomized Clinical TrialLiteratuur - Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. - JAMA 2019, doi:10.1001/jama.2019.2942
Introductie en methoden
GLP-1RAs zijn geassocieerd met grotere afnames in HbA1c en lichaamsgewicht in type 2 diabetes patiënten dan DPP-4 remmers [1]. Bovendien geven sommige GLP-1RAs CV voordeel, terwijl DPP-4 remmers geen verbeteringen in CV uitkomsten geven [2-5]. Echter, DPP-4 remmer worden wijd voorgeschreven door orale formulering en veiligheidsprofiel [6]. Huidig beschikbare GLP-1RAs worden alleen toegediend door subcutane injecties. Daarom is orale semaglutide ontwikkeld en afname in HbA1c en lichaamsgewicht is aangetoond in vergelijking met placebo [7,8].
Nu werd orale semaglutide vergeleken met sitagliptine voor effectiviteit, langetermijnprofiel van nadelige events, en tolereerbaarheid in de PIONEER 3 trial, die type 2 diabetespatiënten includeerde (n=2463) (HbA1c waarde 7.0-10.5%) die metformine namen met of zonder sulfonylurea. PIONEER 3 was een 78-weken, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy, actief-gecontroleerde, parallelgroep, fase 3a trial uitgevoerd tussen februari 2016 en maart 2018. Patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1:1:1 ratio naar orale semaglutide (3 [n=466], 7 [n=466], of 14 mg [n=465]) of 100 mg orale sitagliptine [n=467]. Primair eindpunt was verandering in HbA1c en belangrijkste secundaire eindpunt was verandering in lichaamsgewicht, beide van start tot 26 weken. Aanvullende secundaire eindpunten waren verandering in HbA1c en lichaamsgewicht na week 52 en 78. Testen voor niet-inferioriteit werd gedaan voor het primaire eindpunt van HbA1c, voordat er getest werd voor superioriteit voor HbA1c en lichaamsgewicht. Veiligheidsbepalingen omvatten het aantal nadelige events en aantal episodes van hypoglycemie. Tolereerbaarheid werd bepaald als percentage patiënten die stopten met het trial medicijn.
Belangrijkste resultaten
- Gemiddelde veranderingen in HbA1c na 26 weken waren –0.6%, –1.0%, en –1.3% voor respectievelijk 3, 7, en 14 mg orale semaglutide, en –0.8% voor sitagliptine. De 7 en 14 mg orale semaglutide doseringen waren superieur aan sitagliptine in verlagen van HbA1c na 25 weken (behandelverschillen van respectievelijk –0.3% (95%CI: –0.4% tot –0.1%, P<0.001] en –0.5% (95%CI:0.6% tot –0.4%; P< 0.001]). Dosering van 3 mg orale semaglutide was inferieur aan sitagliptine in verlagen van HbA1c.
- Gemiddelde veranderingen in lichaamsgewicht na 26 weken waren –1.2 kg, –2.2 kg, en –3.1 kg voor respectievelijk 3, 7, en 14 mg orale semaglutide, en –0.6 kg voor sitagliptine. De 7 en 14 mg orale semaglutide doseringen waren superieur aan sitagliptine in verlagen van lichaamsgewicht na 26 weken (behandelverschillen van respectievelijk –1.6 kg [95% CI:–2.0 tot –1.1 kg, P< 0.001] en –2.5 kg [95% CI: –3.0 tot –2.0 kg, P<0.001). Dosering van 3 mg orale semaglutide was inferieur aan sitagliptine voor lichaamsgewicht.
- Na 78 weken waren HbA1c afnames groter met 7 en 14 mg orale semaglutide vs. sitagliptine, maar niet voor 3 mg dosering orale semaglutide. Lichaamsgewichtafnames na 78 weken waren groter voor alle doseringen orale semaglutide vs. sitagliptine.
- Percentage patiënten die ≥1 nadelig event meemaakten was vergelijkbaar voor de behandelgroepen (79.4%, 78.2%, 79.6% voor respectievelijk 3, 7 en 14 mg semaglutide, in vergelijking met 83.3% in de sitagliptinegroep). Meest voorkomende nadelige events waren gastro-intestinale aandoeningen en infecties.
- Hypoglycemie episodes kwamen voor in 4.9%, 5.2%, en 7.7% van patiënten in de respectievelijk 3, 7, en 14 mg orale semaglutide groepen, en in 8.4% in de sitagliptinegroep.
- Percentages patiënten die stopten waren 16.7%, 15.0%, en 19.1% voor diegenen die respectievelijk 3, 7, en 14 mg orale semaglutide namen, en 13.1% voor sitagliptine. Percentages patiënten die stopten door nadelige events waren 5.6%, 5.8%, en 11.6% in de respectievelijk 3, 7, en 14 mg orale semaglutide groepen, en 5.2% voor sitagliptine.
Conclusie
Doseringen van 7 en 14 mg orale semaglutide waren superieur aan sitagliptine met betrekking op afnames in HbA1c na 26 weken in T2DM patiënten ongereguleerd met metformine en/of sulfonylurea. 3 mg orale semaglutide toonde inferioriteit aan voor HbA1 en lichaamsgewicht in vergelijking met sitagliptine.
Redactioneel commentaar
In zijn redactionele commentaar [10], merkte Hirsch op dat het niet verrassend was dat therapie met orale semaglutide resulteerde in grotere afnames in HbA1c en gewicht in vergelijking met sitagliptine, aangezien dit al gerapporteerd was voor leden van GLP-1RAs, waaronder subcutane semaglutide. Opvallend waren de vergelijkbare aantallen nadelige events en algemene veiligheid (percentage patiënten die stopten door nadelige events was vergelijkbaar voor 7 mg semaglutide en sitagliptine), omdat sitagliptine een van de beter tolereerbare antidiabetes middelen is. Nadelige gastro-intestinale symptomen blijven echter een limiterende factor in het gebruik van GLP-1RAs en de balans tussen klinische effectiviteit en tolereerbaarheid is uitdagend. Op het eind benoemde Hirsch dat we niet voorbij de ontwikkeling van orale formulering van een peptide-gebaseerd geneesmiddel moeten kijken. Hier werd een absorptieversterker gebruikt en de technologie die was gebruikt voor semaglutide kan worden toegepast op andere middelen, zoals insuline.
Referenties
1. Tran S, Retnakaran R, Zinman B, et al. Efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the management of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2018;20:68-76.
2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-1326.
3. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321:69-79.
4. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.
5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:311-322.
6. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al; Harmony Outcomes Committees and Investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392: 1519-1529.
7. Scott LJ. Sitagliptin: a review in type 2 diabetes. Drugs. 2017;77(2):209-224.
8. DaviesM, Pieber TR, Hartoft-Nielsen ML, Hansen OKH, Jabbour S, Rosenstock J. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318:1460-1470.
9. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. Effect and safety of oral semaglutide monotherapy in type 2 diabetes—PIONEER 1 trial. Diabetes. 2018;67:2.
10. Hirsch IB. The future of the GLP-1 receptor antagonists. JAMA 2019; 321:1457-1458