Kleine verbetering van nierfunctie in de tijd met statinetherapie bij patiënten met hoog risico op of met CVD
Een post-hoc analyse van 6 CV uitkomstentrials bij patiënten met hoog risico op of met CVD, maar niet geselecteerd op nierziekte, suggereert een dosisafhankelijk voordeel met atorvastatine op nierfunctie in de tijd.
Atorvastatin Has a Dose‐Dependent Beneficial Effect on Kidney Function and Associated Cardiovascular Outcomes: Post Hoc Analysis of 6 Double‐Blind Randomized Controlled TrialsLiteratuur - Vogt L, Bangalore S, Fayyad R et al. - J Am Heart Assoc. 2019;8 https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010827
Introductie en methoden
De ontwikkeling en progressie van chronische nierziekte (CKD) heeft vergelijkbare veel voorkomende risicofactoren als de ontwikkeling van CVD. Nierfunctie neemt over het algemeen geleidelijk af in de loop van de jaren, en de mate van nierfunctiedaling is informatief als een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit, CVD en/of eindstadium nierziekte (ESRD) in CKD en niet-CKD populaties [1-3]. Voornamelijk individuele ‘slopes’ (hellingen) van nierfunctie in de tijd bieden relevante informatie voor CVD en nier-uitkomsten op lange termijn [4].
Als gevolg daarvan bieden interventies die de slope positief beïnvloeden mogelijk ook CV en renale bescherming in een vroeg stadium. Dit is bijvoorbeeld aangetoond met RAAS-remmers [5]. Het is aangetoond dat statines CV voordeel bieden, zowel in patiënten met CKD als in andere hoogrisicopatiënten [6,7]. Het is onbekend of dit effect van statines deels kan worden toegeschreven aan een effect op nierfunctie. Verschillende nier-beschermende effecten van statinetherapie zijn aangetoond, maar er zijn ook enkele negatieve effecten op nierfunctie beschreven. De effecten zouden het gevolg kunnen zijn van dosis en type statinegebruik.
Deze studie beoogde te achterhalen of de hoog-potente statine atorvastatine een effect heeft op leeftijdsgerelateerde afname van nierfunctie bij patiënten met risico op of met CVD en of dit effect dosisafhankelijk is. De studie onderzocht ook of individuele patiëntenslopes CV uitkomstmaten kunnen voorspellen. Data van zes grote gerandomiseerde atorvastatine CV-uitkomstentrials uitgevoerd in patiënten die niet geselecteerd werden op het hebben van nierziekte, werden gebruikt (n=30621). Follow-upduur was ten minste 12 maanden. De primaire uitkomst was de slope van nierfunctie, gemeten door 1 te delen door het serumcreatinineniveau (dat een lineaire relatie heeft met glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]). Drie groepen werden gevormd, door data van individuen te poolen, om de slope te beoordelen in placebopatiënten (placebo-armen van ASCOT, CARDS, SPARCL en ASPEN, n=10.057), in diegenen behandeld met atorvastatine 80 mg (SPARCL, TNT, SAGE, n=12.763) en in diegenen behandeld met atorvastatine 10 mg (ASCOT, CARDS, ASPEN, n=7.801). Als gevolg van verschillen in ziektecondities en studieontwerp verschilden baseline karakteristieken significant tussen de drie groepen. Mediane behandelduur was 4.9 jaar (range: 1-4.9).
Belangrijkste resultaten
- Alle behandelgroepen toonden een significant lineaire slope die een afname in nierfunctie weerspiegelt (op basis van gemiddeld [SD] 4.7 [1.4] metingen van creatinineniveau). Slopes waren (schatting [SE]) 0.008 [0.0007], 0.11 [0.0005] en 0.014 [0.0006] (mg/dL)^-1/jaar voor placebo en respectievelijk atorvastatine 10 mg en 80 mg in een multivariabel model.
- De TNT-dataset werd gebruikt om een formele vergelijking te maken tussen de atorvastatinedoseringen. Patiënten gerandomiseerd naar atorvastatine 10 mg toonden een significant minder steile slope (0.012 [0.0007]) dan diegenen gerandomiseerd naar atorvastatine 80 mg (0.015 [0.0007, P=0.0009]).
- eGFR slopes toonden een vergelijkbaar patroon. Slopes van 0.25 [0.068], 0.51 [0.054] en 0.78 [0.056] mL/(min-1.73m²) per jaar werden gezien voor respectievelijk placebo, atorvastatine 10 mg en 80 mg. Correctie had een verwaarloosbaar effect. Deze effecten zouden zich vertalen naar toenames in eGFR van 1.3, 2.6 en 3.9 mL/(min-1.73m²) gedurende een periode van 5 jaar in de respectievelijke groepen.
- In de formele vergelijking met TNT-data werd een effect van dosis gezien, met 0.58 [0.065] en 0.86 [0.065] mL/(min-1.73 m²) voor atorvastatine 10 mg en 80 mg (P=0.003).
- In de respectievelijke behandelgroepen waren de percentages patiënten met een afname in eGFR van baseline tot het laatste bezoek van >30% 2.5% (95%CI: 2.2-2.9), 2.1% (95%CI: 1.9-2.4) en 2.0% (1.7-2.4).
In een gecorrigeerd Cox proportioneel hazard model werd het effect van gemiddelde jaarlijkse verandering in nierfunctie (1/creatinine) op majeure CV events, CV sterftegevallen en sterfte door alle oorzaken onderzocht. HR’s per 1 SD unit van de slope waren:
- Majeure CV events: HR: 0.86 (95%CI: 0.80-0.92) met atorvastatine 80 mg vs. HR: 0.94 (95%CI: 0.87-1.02) met placebo.
- CV sterfte: HR: 0.87 (95%CI: 0.76-1.00) met atorvastatine 80 mg vs. HR: 0.92 (95%CI: 0.80-1.07) met placebo.
- Sterfte door alle oorzaken: HR: 0.88 (95%CI: 0.81-0.96) met atorvastatine 80 mg vs. HR: 0.92 (95%CI: 0.84-1.02) met placebo.
Conclusie
In deze grote post-hoc analyse van individuele data van 6 CV uitkomstentrials in patiënten met risico op of met CVD, maar niet geselecteerd op nierziekte, resulteerde behandeling met atorvastatine in een kleine verbetering van nierfunctie in de tijd. Deze data suggereren een dosisafhankelijk effect. Een afname in nierfunctie was geassocieerd met hoger CV risico.
Referenties
1. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, et al. A simple method of estimating progression of chronic renal failure. Lancet. 1976;2:1326–1328.
2. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, et al. Change in estimated GFR associates with coronary heart disease and mortality. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2617–2624.
3. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al; For the CKD Prognosis Consortium. Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality. JAMA. 2014;311:2518–2531.
4. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, et al. Ethnicity and renal disease: lessons from the Multiple Risk Factor Intervention Trial and the Treatment of Mild Hypertension Study. Am J Kidney Dis. 1993;21:31–40.
5. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC et al. An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long-term renal function. Kidney Int. 2011;80:282–287.
6. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377:2181–2192.
8. Waters DD. LDL-cholesterol lowering and renal outcomes. Curr Opin Lipidol. 2015;26:195–199.