Hersen-aminopeptidase A-remmer verlaagt bloeddruk in een diverse hoogrisicopopulatie
Firibastat, de eerste in zijn klasse en een selectieve en specifieke remmer van hersen-aminopeptidase A, verlaagde op veilige wijze BP in patiënten met hypertensie en overgewicht van verschillende etnische afkomst.
Efficacy and Safety of Firibastat, a First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins A Phase 2, Open-Label, Multicenter, Dose-Titrating StudyLiteratuur - Ferdinand KC, Balavoine F, Besse B et al. - Circulation 2019; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040070
Introductie en methoden
Hoewel verschillende therapeutische klassen van bloeddrukverlagende medicatie beschikbaar zijn, heeft meer dan 50% van volwassenen in de VS die deze medicatie nemen een bloeddruk (BP) boven de behandelstreefwaarde [1]. Voornamelijk obese, zwarte patiënten en patiënten uit andere minderheidsgroepen lijden aan ongereguleerde hypertensie. ACE-remmers en ARB’s, die gericht zijn op het systemische renine-angiotensinesysteem (RAS), verlagen BP en daarmee CV en renale morbiditeit en mortaliteit. Er is echter gerapporteerd dat deze middelen minder effectief zijn in zwarten en in individuen met overgewicht of obesitas [2,3].
Diermodellen hebben aangetoond dat overactiviteit van RAS in de hersenen en voornamelijk overactiviteit van hersen-aminopeptidase A (APA), een protease betrokken bij omzetting van Ang-II in Ang-III, een rol speelt in de ontwikkeling van hypertensie [4-6]. Remming van hersen-APA activiteit resulteerde in BP verlaging in deze modellen [7,8].
Firibastat is een selectieve en specifieke remmer van hersen-APA. Het verlaagde BP in ratmodellen van hypertensie [9,10]. In normotensieve ratten zonder overactiviteit van hersen-APA, had herhaalde toediening van firibastat geen invloed op BP of hartritme (HR). De eerste studies in mensen toonden aan dat orale toediening van firibastat tot 2000 mg of tweemaal daagse (b.i.d.) doseringen tot 750 mg goed werden verdragen zonder effecten op BP en HR [11]. In patiënten met milde tot matige hypertensie resulteerde toediening van firibastat 1000 mg/dag voor 4 weken in reductie van systolische ambulante BP (ABP) overdag met 2.7 mmHg en een reductie van ‘office’ systolische BP (SBP) met 4.7 mmHg in vergelijking met placebo [12].
In deze fase 2b trial werd de effectiviteit en veiligheid van firibastat 500 mg b.i.d. onderzocht
in patiënten met stadium 2 hypertensie en overgewicht van verschillende etnische afkomst (n=256) gedurende een 8-weken open-label behandelperiode. Na screening stopten patiënten met bloeddrukverlagende medicatie gevolgd door een wash-out periode van 2 weken. Daarna werden patiënten met SBP 145-170 mmHg en diastolische BP (DBP) ≤105 mmHg bij volledig geautomatiseerde onbegeleide ‘office’ BP (AOBP)-metingen geïncludeerd in de trial en ontvingen firibastat 250 mg b.i.d. voor 2 weken. Wanneer AOBP ≤140/90 mmHg was na 2 weken gingen deelnemers door met dezelfde dosering, zo niet dan werd de dosering verhoogd tot 500 mg b.i.d. Wanneer AOBP ≥160/110 mmHg was na 1 maand werd hydrochloorthiazide toegevoegd aan firibastat.
Primaire eindpunt was verandering in systolische AOBP van baseline tot week 8. AOBP was gebaseerd op 6 achtereenvolgende BP-metingen met intervallen van 1 minuut na een rustperiode van 5 minuten. De metingen 2-5 werden gebruikt voor berekening van gemiddelde waarden.
Belangrijkste resultaten
- Gemiddelde BMI was 33.0 ± 5.2 kg/m², 65% was obees, 54% zwart of Hispanic.
- Na 8 weken behandeling was BP reductie significant; 9.5 mmHg voor systolische AOBP (95%CI: -10.7 tot -7.3, P<0.0001) en 4.2 mmHg voor diastolische AOBP (95%CI: -5.5 tot -3.3, P<0.0001).
- Systolische ABP overdag was verlaagd na 8 weken firibastat met 3.1 ± 13.0 mmHg (P=0.0005) en diastolisch ABP overdag met 1.6 ± 7.8 mmHg (P=0.003). 24-uurs ABP-waarden waren verlaagd met 2.7 ± 12.4 mmHg voor systolische 24-uurs ABP (P=0.002) en met 1.4 ± 7.2 mmHg voor diastolische 24-uurs ABP (P=0.01).
- Er werden geen significante bevindingen gedaan voor systolische en diastolische ABP gedurende de nacht.
- Behandeling met firibastat resulteerde niet in veranderingen in HR.
- 36 Individuen (14.1%) rapporteerden behandeling-gerelateerde nadelige events (TEAE), waaronder hoofdpijn (4%) en huidreactie (3%). 19 Individuen (7.5%) stopten met medicatie door nadelige events (AE’s). 5 Ernstige AE’s kwamen voor. Er werden geen sterftegevallen gerapporteerd gedurende de studie. Er waren geen verschillen in laboratoriumresultaten tussen baseline en week 8.
Conclusie
In patiënten met hypertensie en overgewicht van verschillende etnische afkomst verlaagde firibastat systolische en diastolische AOBP, en systolische en diastolische ABP overdag en 24-uurs ABP na 8 weken en dit middel werd goed verdragen. Deze resultaten suggereren dat remming van hersen-APA effectief is in het verlagen van BP in een populatie die minder goed reageert op RAS-remming.
Referenties
1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137:e67–e492.
2. Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, et al. Outcomes in hypertensive black and nonblack patients
treated with chlorthalidone, amlodipine, and lisinopril. JAMA. 2005;293:1595-1608.
3. Reisin E, Graves JW, Yamal JM, et al. Blood pressure control and cardiovascular outcomes in normal-weight, overweight, and obese hypertensive patients treated with three different antihypertensives in ALLHAT. J Hypertens. 2014;32:1503-1513.
4. Basso N, Ruiz P, Kurnjek ML, et al. The brain renin-angiotensin system and the development of DOCA-salt hypertension. Clin Exp Hypertens. 1985;7:1259–1268.
5. Ganten D, Hermann K, Bayer C, et al. Angiotensin synthesis in the brain and
increased turnover in hypertensive rats. Science. 1983;221:869–871.
6. Marc Y, Llorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension:
implications for new treatment. Prog Neurobiol. 2011;95:89–103.
7. Reaux A, Fournie-Zaluski MC, David C, et al. Aminopeptidase A inhibitors as potential central antihypertensive agents. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:13415–13420.
8. Fournie-Zaluski M-C, Fassot C, Valentin B, et al. Brain renin-angiotensin system blockade by systemically active aminopeptidase A inhibitors: a potential treatment of salt-dependent hypertension. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 7775–7780.
9. Bodineau L, Frugière A, Marc Y, et al. Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure: a new strategy for treating hypertension. Hypertension. 2008;51:1318–1325.
10. Marc Y, Gao J, Balavoine F, et al. Central antihypertensive effects of orally active aminopeptidase A inhibitors in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2012;60:411–418.
11. Basting T, Lazartigues E. DOCA-Salt Hypertension: an Update. Current Hypertension
Reports. 2017;19:32.
12. Azizi M, Courand PY, Denolle T, et al. A pilot double-blind randomized placebo-controlled crossover pharmacodynamic study of the centrally active aminopeptidase A inhibitor, firibastat, in hypertension. J Hypertension. 2019