Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Hersen-aminopeptidase A-remmer verlaagt bloeddruk in een diverse hoogrisicopopulatie

Efficacy and Safety of Firibastat, a First-in-Class Brain Aminopeptidase A Inhibitor, in Hypertensive Overweight Patients of Multiple Ethnic Origins A Phase 2, Open-Label, Multicenter, Dose-Titrating Study

Literatuur - Ferdinand KC, Balavoine F, Besse B et al. - Circulation 2019; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040070

Introductie en methoden

Hoewel verschillende therapeutische klassen van bloeddrukverlagende medicatie beschikbaar zijn, heeft meer dan 50% van volwassenen in de VS die deze medicatie nemen een bloeddruk (BP) boven de behandelstreefwaarde [1]. Voornamelijk obese, zwarte patiënten en patiënten uit andere minderheidsgroepen lijden aan ongereguleerde hypertensie. ACE-remmers en ARB’s, die gericht zijn op het systemische renine-angiotensinesysteem (RAS), verlagen BP en daarmee CV en renale morbiditeit en mortaliteit. Er is echter gerapporteerd dat deze middelen minder effectief zijn in zwarten en in individuen met overgewicht of obesitas [2,3].

Diermodellen hebben aangetoond dat overactiviteit van RAS in de hersenen en voornamelijk overactiviteit van hersen-aminopeptidase A (APA), een protease betrokken bij omzetting van Ang-II in Ang-III, een rol speelt in de ontwikkeling van hypertensie [4-6]. Remming van hersen-APA activiteit resulteerde in BP verlaging in deze modellen [7,8].

Firibastat is een selectieve en specifieke remmer van hersen-APA. Het verlaagde BP in ratmodellen van hypertensie [9,10]. In normotensieve ratten zonder overactiviteit van hersen-APA, had herhaalde toediening van firibastat geen invloed op BP of hartritme (HR). De eerste studies in mensen toonden aan dat orale toediening van firibastat tot 2000 mg of tweemaal daagse (b.i.d.) doseringen tot 750 mg goed werden verdragen zonder effecten op BP en HR [11]. In patiënten met milde tot matige hypertensie resulteerde toediening van firibastat 1000 mg/dag voor 4 weken in reductie van systolische ambulante BP (ABP) overdag met 2.7 mmHg en een reductie van ‘office’ systolische BP (SBP) met 4.7 mmHg in vergelijking met placebo [12].

In deze fase 2b trial werd de effectiviteit en veiligheid van firibastat 500 mg b.i.d. onderzocht

in patiënten met stadium 2 hypertensie en overgewicht van verschillende etnische afkomst (n=256) gedurende een 8-weken open-label behandelperiode. Na screening stopten patiënten met bloeddrukverlagende medicatie gevolgd door een wash-out periode van 2 weken. Daarna werden patiënten met SBP 145-170 mmHg en diastolische BP (DBP) ≤105 mmHg bij volledig geautomatiseerde onbegeleide ‘office’ BP (AOBP)-metingen geïncludeerd in de trial en ontvingen firibastat 250 mg b.i.d. voor 2 weken. Wanneer AOBP ≤140/90 mmHg was na 2 weken gingen deelnemers door met dezelfde dosering, zo niet dan werd de dosering verhoogd tot 500 mg b.i.d. Wanneer AOBP ≥160/110 mmHg was na 1 maand werd hydrochloorthiazide toegevoegd aan firibastat.

Primaire eindpunt was verandering in systolische AOBP van baseline tot week 8. AOBP was gebaseerd op 6 achtereenvolgende BP-metingen met intervallen van 1 minuut na een rustperiode van 5 minuten. De metingen 2-5 werden gebruikt voor berekening van gemiddelde waarden.

Belangrijkste resultaten

Conclusie

In patiënten met hypertensie en overgewicht van verschillende etnische afkomst verlaagde firibastat systolische en diastolische AOBP, en systolische en diastolische ABP overdag en 24-uurs ABP na 8 weken en dit middel werd goed verdragen. Deze resultaten suggereren dat remming van hersen-APA effectief is in het verlagen van BP in een populatie die minder goed reageert op RAS-remming.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op Circulation

Deel deze pagina met collega's en vrienden: