2019 Anitschkow Award naar genetisch onderzoek naar determinanten van lipidenniveaus en CV risico

De Anitschkow Award wordt gegeven voor uitstekend onderzoek in het veld van atherosclerose en daaraan gelinkte metabole stoornissen, en dit jaar is professor Helen Hobbs de ontvanger. Meer specifiek wordt ze geëerd voor haar belangrijke werk in het definiëren van genetische determinanten van plasma lipidenniveaus en CV risico.

Hobbs is een onderzoeker aan het Howard Hughes Medical Institute en professor Interne Geneeskunde en Moleculaire Genetica aan de Universiteit van Texas Southwestern Medical Center. Ze is ook Director van de Dallas Heart Study, een longitudinaal, multi-etnische, populatiegebaseerde studie van Dallas County.

Tijdens een plenaire sessie tijdens het 87e EAS Congres, ging ze uitgebreid in op haar onderzoek naar niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD), wat in sommige mensen kan uitmonden in hepatocellulair carcinoom. Haar onderzoek richt zich op de rol van lipiden in dit proces. In de Dallas Heart Studie bleek 5.5% van de deelnemers een lever triglyceriden-content te hebben die voldoet aan de definitie van leversteatose. Ze merkte op dat de prevalentie verschilde tussen zwarten, witten en hispanische deelnemers, hetgeen niet verklaard kon worden uit bekende eigenschappen van de groepen. Dus wilden Hobbs en haar team weten hoe deze verschillen ontstaan.

Veel van haar werk richt zich op genetische variaties die gevoeligheid voor leververvetting met zich meebrengen. In genoombrede associatiestudies identificeerde Hobbs een single nucleotide polymorfisme (SNP) in patatin-like phospholipase domain–containing protein 3 (PNPLA3). Deze SNP bleek de belangrijkste genetische risicofactor voor fatty liver disease. PNPLA3 lijkt op PNPLA2, de belangrijkste intracellulaire TG hydrolase. Ze hypothetiseerden en bepaalden dat PNPLA3 ook als een lipase fungeert.

Deze SNP in PNPLA3 is geassocieerd met een hogere hepatische triglyceridencontent. In data van de Dallas Heart Studie, vonden ze bovendien dat deze relatie onderhevig is aan een belangrijke gen-omgevingsinteractie, namelijk dat zelfs als iemand homozygoot is voor het risico-allel, dat slank blijven hem/haar beschermt tegen de ziekte. Bovendien is het effect van deze variant aanzienlijk versterkt in geval van obesitas en insulineresistentie.

Met experimenteel onderzoek in muismodellen, hebben Hobbs en collega’s ontrafeld hoe de gemuteerde PNPLA3 leidt tot hepatische steatose, en welke interacties en processen (verminderde proteosomale degradatie) hierbij betrokken zijn. Deze inzichten leveren diverse opties om de expressie van PNPLA3 te verlagen, als nieuwe therapeutische strategieën. Dit kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door knockdown van PNPLA3 mRNA, of ubiquitinatie van het eiwit te stimuleren om afbraak door het proteasoom te vergroten, of de noodzakelijke eiwitinteracties te blokkeren.

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2019 verstrekte informatie.