Nieuwe PCSK9-remmer geeft veilig en effectief LDL-c verlaging

Phase 3 data for fixed combination bempedoic acid-ezetimibe in high risk patients not at LDL cholesterol goal

Gepresenteerd tijdens EAS 2019 in Maastricht, door Evan Stein (LIB Therapeutics and Metabolic & Atherosclerosis Research Center, Cincinnati, USA).

Introductie en methoden

Van monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 is aangetoond dat ze erg effectief zijn in het verlagen van LDL-c (>50%), en in grote uitkomstenstudies bleken ze CV events te verlagen in patiënten met een hoog CV risico. PCSK9-antilichamen worden goed verdragen. PCSK9 antilichamen moeten doorgaans elke twee of vier weken gegeven worden.

Andere nieuwe middelen zijn in ontwikkeling, waarbij beoogd wordt het doseringsinterval op te rekken, voor groter gemak van patiënten. Een van deze nieuwe middelen is LIB003, een recombinant fusie-eiwit van een PCSK9-bindend domein (adnectine) en humaan serumalbumine (HAS). Binding van adnectine aan PCSK9 voorkomt de interactie tussen PCSK9 en de LDL receptor. Binding van HAS aan adnectine verlengt de halfwaardetijd van 12 naar 15 dagen.

In een fase I studie in patiënten met verhoogd LDL-c op dieet of statinetherapie, werden enkele doseringen van 150 tot 600 mg (in kleine volumes van ongeveer 0.6 tot 2 mL) goed verdragen, en lieten deze aanhoudende LDL-c dalingen zien.

Deze fase 2 dosis-variërende dubbelblinde studie evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid en LDL-c verlagende effectiviteit van LIB003 zien in patiënten met LDL-c niveaus >80 mg/dL (ongeveer 2.0 mmol/L) op maximaal verdragen statinetherapie. Deze patiënten werden willekeurig toegewezen aan behandeling met LIB003 150 mg, 300 mg en 350 mg of placebo, elke vier weken subcutaan gegeven, gedurende 12 weken. De twee co-primaire eindpunten waren de placebo-gecorrigeerde procentuele verandering vanaf baseline in LDL-c in week 12, en het gemiddelde van week 10 en week 12. 81 Patiënten werden geïncludeerd, van wie 79 de studie afmaakten.

Belangrijkste resultaten

• De dosis van 300 mg (in 1.2 mL) elke vier weken gegeven, gaf 77.3% (SE: 6.6) LDL-c daling na 12 weken, ten opzichte van placebo. 150 mg gaf 33.5% (SE: 6.5), en 350 mg -70.1% (SE: 6.5) daling.
• Kijkend naar het gemiddelde van week 10 en 12, gaf 300 mg 76.1% (SE: 4.99) LDL-c daling na 12 weken, ten opzichte van placebo. 150 mg gaf 48.0% (SE: 4.87), en 350 mg -70.3% (SE: 4.93) reductie.
• Behandeling werd goed verdagen: de incidentie van nadelige events ten opzichte van placebo verschilde niet tussen behandelgroepen. Enige behandeling-geïnduceerde nadelige events (TEAE) werd gezien in 50% van diegenen op placebo, 42.9% van diegenen op 150 mg, 57.9% op 300 mg en 61.9% van diegenen op 350 mg.
• Ernstige TEAE werden gezien in 1 persoon in de placebo- 150 mg- en 300 mg-groepen, en in 3 personen die 350 mg LIB003 kregen.
• Apolipoprotein B werd verlaagd met bijna 60% met 300 mg LIB003, lipoproteïne(a) met bijna 30% en HDL-c werd verhoogd met iets meer dan 10%.

Conclusie

Een nieuw middel gericht tegen PCSK9 bleek erg effectief in het verlagen van LDL-c in een fase 2 studie, wanneer het elke vier weken werd toegediend, gedurende 12 weken, in patiënten met verhoogd LDL-c op maximaal verdragen statine. Bij een dosering van 300 mg werd 77% daling in LDL-c gezien aan het eind van de 12-weken durende studie.

Maandelijkse LIB003 doseringen van 150, 300 en 350 mg gedurende 12 weken werden goed verdragen. De hogere dosis avn 350 mg gaf geen verdere LDL-c daling ten opzichte van 300 mg, hetgeen doet vermoeden dat maximale suppressie van PCSK9 is bereikt met de 300 mg dosering. De 150 mg dosering bereikte vergelijkbare LDL-c daling als 300 mg, maar met 150 mg werd geen maximale LDL-c reductie behouden tijdens de vier werken tussen doseringen.

In een persbericht merkte Evan Stein op: ‘In vergelijking met de PCSK9 monoklonale antilichamen, geeft LIB003 grotere effectiviteit in een kleiner injectievolume. De redenen hiervoor zijn 1; de formule met het adnectinemolecuul, dat maar 11 kD is, maar een hoge bindingspotentie heeft met PCSK9, en 2: de fusie met de albuminecomponent, die maar 66kD is, waardoor de halfwaardetijd is verlengd. Als gevolg hiervan is de totale grootte van het molecuul ongeveer half zo groot als dat van een PCSK9 monoklonaal antilichaam, en het is erg oplosbaar, dus meer van het middel kan worden gegeven in een klein volume. Dit betekent dat LIB003 gedoseerd kan worden in kleine volumes (ongeveer 1 mL) en nog steeds maximale en stabiele LDL-c verlaging bereiken wanneer het eenmaal per maand gegeven wordt. Het middel is ook stabiel bij kamertemperatuur voor langer dan 6 maanden, wat het gemakkelijker maakt voor patiënten om het te bewaren en het middel mee te nemen.’

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2019 verstrekte informatie.