Pilotstudie toont aanhoudende LDL-c verlaging met PCSK9-siRNA in hoFH patiënten

Pilot ORION-2 study with inclisiran, a novel anti-PCSK9 treatment, shows promise in homozygous familial hypercholesterolemia

Gepresenteerd tijdens EAS 2019 in Maastricht, door Frederick Raal (University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa).

Introductie en methoden

Gangbare LDL-c verlagende therapieën zijn niet voldoende effectief in patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (hoFH), of de middelen zijn niet ideaal door risico op hepatotoxiciteit (mipomersen), of ze behoeven frequente injecties.

Inclisiran is een middel in de RNA-interferentieklasse. Het is gericht tegen het PCSK9 gen, en voorkomt productie van het eiwit in de lever. Als gevolg hiervan worden LDL-receptoren op het celoppervlak niet afgebroken, wat leidt tot verhoogde klaring van LDL door de lever, waardoor het cholesterolniveau daalt. Dit werkingsmechanisme op het niveau van eiwitproductie geeft inclisiran een langer doseringsinterval dan de PCSK9 monoklonale antilichamen, welke elke 2 of 4 weken gegeven moeten worden. Chemische aanpassingen minimaliseren de werking van RNAse en maken opname door de lever mogelijk.

De ORION-2 studie toonde dat behandeling met inclisiran aanhoudende LDL-c daling gaf in patiënten met verhoogd cholesterol, van wie de meesten statinebehandeling kregen. De LDL-c daling was gemiddeld >50% met twee subcutane 300 mg doseringen. Dit effect hield aan voor enkele maanden. Deze pilotstudie testte inclisiran in vier patiënten met hoFH. Alle vier de patiënten waren homozygoot of compound heterozygoot voor mutaties in het gen dat codeert voor de LDL receptor, en allen hadden defectieve LDL receptorfunctie. Inclisiran 300 mg werd toegediend als subcutane injectie op dag 1 en ook op dag 90 of 104 (als serum PCSK9 niveaus op respectievelijk dag 60 of 90 niet meer dan 70% lager waren dan baseline niveaus). Behandeling was 180 dagen, gevolgd door een verlengde follow-up, totdat LDL-c daling <20% was van de absolute daling vanaf baseline tot dag 90 (dag 180-300).

Belangrijkste resultaten

• Drie patiënten lieten een daling van LDL-c zien op dag 90, te weten -11.7%, -33.1% en -18.5% verandering in LDL-c. Op dag 180, waren de LDL-c niveaus -32.7%, -37.0% en -17.5% in de respectievelijke patiënten.
• In een patiënt werd een toename van LDL-c gezien van 14.3% op dag 90, en van 3.3% op dag 180. Deze patiënt was bekend met minimale respons op evolocumab en alirocumab (<20% reductie in LDL-c).
• PCSK9 niveaus waren gedaald in alle vier de patiënten, met ongeveer 50% in drie patiënten, en met 93.6% in één patiënt op dag 90. Op dag 180 was PCSK9 gedaald in de range van 40-80%.
• Daling van andere athorogene lipoproteïnen, waaronder apolipoproteïne B (variërend van -15% tot -46% op dag 90, en van -7% tot -38% op dag 180) en lipoproteïne(a) (variërend van -25% en +10% op dag 90 en van -25% tot +3.7%) werden ook gezien.
• Er waren geen drug-gerelateerde nadelige events of staken met medicatie, noch werden injectie-site reacties gemald, of lab-afwijkingen van klinische relevantie.

Conclusie

Behandeling met inclisiran, een injecteerbaar siRNAmiddel gericht tegen PCSK9, verlaagde LDL-c in mensen met hoFH, met verschillende onderliggende genetische varianten. De LDL-c verlaging was behouden voor wel 6 maanden in drie van de vier deelnemers. De data laten ook zien dat, ondanks vergelijkbare effecten op PCSK9-remming, verschillende mate van LDL-c kan worden gezien in hoFH patiënten met dezelfde ziekte-veroorzakende mutatie.

In een persbericht vergeleek professor Raal inclisiran met PCSK9-antilichamen: “Monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 zijn effectief in homozygous FH, ten minste in die mensen met residuele LDL-receptor activiteit. Echter, aangezien productie van PCSK9 door de lever niet geremd wordt, moeten deze middelen elke twee weken worden toegediend om de PCSK9-daling te behouden. Inclisiran, door het remmen van PCSK9-productie door de lever, ‘draait de kraan dicht’, en dit effect houdt aan voor enkele maanden. Dit maakt het mogelijk dat inclisiran veel minder vaak hoeft te worden toegediend, slechts elke 3 tot 6 maanden, in deze moeilijk te behandelen patiënten.”

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2019 verstrekte informatie.