Vaste combinatie van twee niet-statine cholesterol-verlagende middelen verlaagt LDL-c in hoog-risico patiënten

Phase 3 data for fixed combination bempedoic acid-ezetimibe in high risk patients not at LDL cholesterol goal

Gepresenteerd tijdens EAS 2019 in Maastricht, door Christie Ballantyne (Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA)

Introductie en methoden

Veel patiënten behalen de LDL-c streefwaarde niet, ondanks dat zij maximaal getolereerde statinebehandeling nemen. Bovendien zijn er patiënten die geen statinetherapie verdragen, die ook meer opties nodig hebben om LDL-c streefwaarden te bereiken. Ezetimibe is een cholesterolabsorptieremmer die routinematig wordt aanbevolen in richtlijnen, als aanvullende therapie, of als een alternatief voor statines. Toch is in hoog-risicopatiënten soms verdere LDL-c verlaging nodig.

Bempedoic acid is een niet-statine, de eerste in zijn klasse, die ATP citraatlyase remt; het enzym dat zijn functie uitoefent één niveau upstream van 3-hydroxy-3-mehtylglutaryl-coenzyme A reductase, het enzym dat door statines wordt geremd. Bempedoic acid vermindert zo cholesterolbiosynthese en verlaagt LDL-c door de LDL receptor te upreguleren. Net als statines, verlaagt bempedoic acid ook hsCRP. Eerdere studies hebben aangetoond dat bempedoic acid effectief is in het verlagen van LDL-c en goed verdagen wordt wanneer het in aanvulling op statines wordt gegeven, of als monotherapie in patiënten die geen statines verdragen.

Aangezien bempedoic acid en ezetimibe beide oral toegediende middelen zijn met mechanismen die complementair zijn aan statines, kunnen ze mogelijk worden gecombineerd. Bovendien hebben fase 2 data laten zien dat het toevoegen van bempedoic acid aan ezetimibe leidde tot verdere LDL-c verlaging. Daarom evalueerde deze studie een combinatie van bempedoic acid en ezetimibe. Het betreft een dubbelblinde studie die patiënten met hoog risico op CV events includeerde, die door richtlijnen aanbevolen LDL-c streefwaarden niet bereiken ondanks maximaal verdragen statine. Patiënten die geen statines tolereren werden ook geïncludeerd. Geschikte patiënten hadden klinische CV ziekte en/of heterozygote familiaire hypercholesterolemie en LDL-c ≥2.6 mmol/L (100 mg/dL), of als ze geen klinische CV ziekte hadden maar meerdere risicofactoren en LDL-c ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL). Patiënten werden gerandomiseerd (2:2:2:1) naar eenmaal daagse behandeling met bempedoic acid 180 mg, ezetimibe 10 mg, de vaste combinatie, or placebo, gedurende 12 weken. 301 Patiënten werden geïncludeerd, van wie 65% statines kregen.

Belangrijkste resultaten

• Na 12 weken werd een absolute LDL-c verlaging van 1.5 mmol/L gezien met de vaste combinatie, met opzicthe van -1.0 mmol/L met ezetimibe, -0.7 mmol/L met bempedoic acid, en + <0.1 mmol/L with placebo.
• De vaste combinatie verlaagde LDL-c met 36.2% (least square mean value), wat significant meer was dan met ezetimibe alleen (23.2%) of bempedoic acid alleen (17.2%).
• Met placebo werd een toename van 1.8% in LDL-c gezien, dus de placebogecorrigeerde reductie met de vaste combinatie was 38% (95%CI: -46.5 tot – 29.6).
• LDL-c verlaging was consistent, ongeacht intensiteit van achtergrond-statine.
• De vaste combinatie van bempedoic acid plus ezetimibe verminderde ook non-HDL-c significant (-31.9±2.2), hsCRP (-35.1%, vs stjiging van 21.6% met placebo), totaal cholesterol (-26.4±1.9) , en apolipoproteïne B (-24.6±2.4), in grotere mate dan de individuele componenten.
• De vaste combinatie werd goed verdragen, wanneer toegevoegd aan maximaal verdragen statinetherapie. Ernstige nadelige events (AEs) werden gezien in 9.3% patiënten op de combinatie, vergeleken met 8.0% op bempedoic acid, 10.5% op ezetimibe, en 2.4% op placebo. Study drug-gerelateerde AEs werden gezien in 15.3%, 13.6%, 10.5% en 9.5% van de respectievelijke behandelgroepen. Spier-gerelateerde AEs werden gezien in respectievelijk 7.1%, 8.0%, 8.1% en 72% van de patiënten.

Conclusie

Deze fase 3 studie laat zien dat een orale, eenmaal daagse vaste combinatie van bempedoic acid plus ezetimibe effectieve LDL-c verlaging geeft in hoog-risicopatiënten die niet op streefwaarde zitten, en deze werd goed verdragen. De mate van LDL-c verlaging suggereert dat bempedoic acid en ezetimibe additieve effecten hebben. Dus, de vaste combinatie van bempedoic acid en ezetimibe kan een potentie en gemakkelijke therapie betekenen, die bestaande lipidenverlagende therapieën complementeert.

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2019 verstrekte informatie.