Terwijl de klinische aandacht voor HDL is verslapt, is onderzoek naar HDL nooit gestopt. Met resultaat.

The HDL story: time to reconsider?

Gepresenteerd op het 87e EAS congres door John Chapman (Pitié-Salpêtrière University Hospital, Parijs, Frankrijk).

.

De geschiedenis van HDL is altijd een gecompliceerd verhaal geweest, want data waren niet altijd consistent. HDL werd geïsoleerd uit een paard in 1929, en de link tussen HDL-c en CV risico werd voor het eerst beschreven in 1977. Recenter was een belangrijk moment in 2004, toen klinische trials naar HDL-verhogende therapieën werden gestart. Bijvoorbeeld met CETP remmers. Deze studies waren opvallend negatief, of neutraal. Daarna daalde de interesse voor HDL vanuit klinisch oogpunt. Maar, merkte Chapman op, onderzoek naar HDL is nooit gestopt. In 2007 kreeg de interesse weer een opleving, rondom de verschillende takken van ‘omics’.

Waar zijn we nu, in 2019? Chapman vat de situatie samen als “we renden, voordat we konden lopen”. Hiermee bedoelt hij te zeggen dat we de biologie van HDL en bijvoorbeeld CETP-remming nog niet begrijpen. Weten we genoeg van HDL in gezondheid en ziekte, en kunnen we de biologische activiteit van HDL partikels vertalen naar therapeutische doelwitten, en zo ja, in welke ziektecondities? Het antwoord is, niet verrassend, nee.

HDL is samengesteld uit eiwit en lipiden, en de hoeveelheid van beide componenten kan variëren. ‘HDL’ refereert aan deeltjes die vallen in de dichtheidsrange tussen 1,063 en 1,210 g/mL, wat globaal eiwitrijk en lipidenarm betekent. Wanneer HDL-c gemeten wordt, refereert dit aan het totaal aan cholesterolcontent in alle HDL-partikel-subpopulaties in bloedplasma. Chapman merkte op dat we de aanname zijn gaan doen dat het cholesterol in HDL deeltjes zelf atheroprotectief is, maar niets is verder bezijden de waarheid.

Gemeten HDL-c is een statische maat. Maar, benadrukte hij door een slide vol met pijlen tussen complexe processen te tonen: HDL is een extreem dynamisch deeltje. Plasma HDL partikels kunnen allerlei maten hebben, evenals verschillende eiwit/lipidensamenstellingen. Bovendien kunnen HDL deeltjes geproduceerd worden door hepatocyten, perifere cellen of door cellen in het darmstelsel. Deze heterogeniteit van plasma HDL partikels wordt duidelijk niet gevangen in een enkele waarde wanneer het HDL-c niveau gemeten wordt. HDL-c meten in plasma geeft een waarde die het netto gevolg is van alle metabole processen die invloed hebben op wat wij ‘HDL’ noemen. De werkelijke actie van HDL vindt echter slechts ten dele plaats in plasma. Interstitiële vloeistof, meer nog dan plasma, bevat veel HDL, hoewel in een simpelere gedaante.

Dan de klinische kant: wat is de relatie tussen ‘HDL-c’ niveau en CV sterfte, IHD en MI? Data uit de Kopenhagen-cohorten suggereren dat er een bereik van concentraties is waarin HDL is geassocieerd met een minimaal CV risico. Dat roept de vraag op welke eigenschappen van HDL deeltjes associëren met dit lagere risico, welke functies van de partikels hierbij een rol spelen. Weer is het hierbij belangrijk te beseffen dat HDL ontzettend veel biologische activiteiten ontplooit. Variërend van een rol in reverser cholesteroltransport en regulatie van glucosehomeostase, tot, maar niet beperkt tot, anti-inflammatoire en anti-oxidatieve activiteiten en een rol in endotheelherstel en regulatie van hematopoiese. Deze rollen moeten elk nog gelinkt worden aan klinische aspecten.

Een andere drukke dia toonde de vele componenten en subgroepen in het HDL proteoom die geïdentificeerd moeten worden in de vele functies, die verder gaan dan cholesterolmetabolisme en -transport. Het is inmiddels bekend dat een HDL partikel ook meer dan 1 apoA-deeltje kan bevatten. Samenvattend kan worden gezegd dat de mate van metabole en structurele heterogeniteit van HDL partikels gigantisch is.

Als voorbeeld zoomde Chapman in op HDL subspecies met zeer gespecialiseerde functie. Voortschrijdend begrip van een bepaalde subspecies heeft geleid tot ontwikkeling van recombinant fosfolipide transfer proteïne (PLTP), een eiwit betrokken bij HDL metabolisme. Een injectie van recombinant PLTP in muizen dempte de cytokinerespons op lipopolysacharide (LPS). De PLTP injecties hebben dus een beschermend effect tegen inflammatie. Het recombinante eiwit wordt momenteel getest in mensen in fase I studies, omdat het mogelijk een zeer interessante therapie kan betekenen bij sepsis.

Chapman richtte zich ook op insuline-resistentie-gedreven dyslipidemie: waarom hebben deze patiënten zo’n hoog CV risico? In deze situatie zijn veel van HDL’s functies verstoord, waaronder de cholesteroleffluxcapaciteit, en de antioxidatieve, anti-inflammatoire, anti-apoptotische en vasodilatoire activiteit. Hij vroeg zich af of er een lipide-dominant metabolisme plaats heeft bij insulineresistentie. Onderzoekers van een studie in type 2 diabetes (T2D) patiënten merkten op dat “dyslipidemische kleine HDL partikels onderscheiden konden worden door een subnormale plasmalogen/apoAi-ratio, hetgeen consistent is met verhoogde oxidatieve stress in T2D”. Plasmalogens verminderen doorgaans de oxidatieve stress. Insuline-resistente staten worden gekenmerkt door oxidatieve stress en HDL met verstoorde anti-oxidatieve functie.

In metabool syndroom en T2D is statinetherapie de eerste keus behandeling om het CV risico te verlagen. Zou het zo kunnen zijn dat statines het HDL lipodoom beïnvloeden, meer dan alleen via een kleine toename van HDL-c en apoAi in insulineresistente staat? En, kan het zijn dat statines de antioxidante status van functioneel-beperkte HDL verbeteren in prediabetes? De CAPITAIN studie beoogde deze vragen te beantwoorden, door het effect van pitavastatine 4 mg/dag te evalueren in mannen met metabool syndroom. In reactie op behandeling waren triglyceriden (-41%), remnant cholesterol (-55%) EN LDL-c (-40%) verlaagd, maar HDL-c apoAI niveaus niet (+3-6%). Wel werd een vertraagde respons van HDL opgemerkt: na complete daling van LDL, is HDL zich nog aan het aanpassen aan deze verandering. Kijkend naar de plasmalogen-inhoud van HDL3 in metabool syndroom, werd gezien dat bepaalde species met name verhoogd waren na statinebehandeling. Dit lijkt pathofysiologisch relevant, omdat minder lipide hydroperoxide wordt gevormd, waarvan verhoogde niveaus niet-fatale vasculaire events voorspellen.

Dus, we moeten de interesse in HDL niet verliezen. Wat heeft de toekomst in petto voor HDL? Chapman denkt dat het ontcijferen van functioneel- en structureel-gedefinieerde HDL eiwit/lipide-complexen mogelijk nieuwe therapeutische doelwitten kan opleveren. Deze kunnen vervolgens worden gekoppeld aan functionele deficiënties van HDL partikels in belangrijke ziektecondities.

Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het EAS congres 2019 verstrekte informatie.

Luister naar prof. Chapman in een video over dit onderwerp