Scroll naar beneden om uw visie te delen

Professor Brian Ference (University of Cambridge, Verenigd Koninkrijk) had de titel ’Hoog Lp(a) NIET behandelen’ en bijbehorend standpunt toegewezen gekregen voor dit debat. Op zijn eerste dia, voegde hij hier ‘ten minste, op dit moment niet’ toe aan de titel. Hij gaf toe dat hij dit standpunt niet zou hebben gekozen, maar graag wilde hij bestaande ideeën uitdagen.

Daarom, om de ‘niet behandelen’-positie te verdedigen, liet hij zien dat de gaten in de bewijsvoering al duidelijk werden aan het begin van klinische studies naar LP9a). Observationeel bewijs suggereerde dat verdriedubbeling van Lp(a) niveaus ongeveer 16% hoger risico geeft, terwijl verdriedubbeling van LDL-c 385% hoger risico geeft. Dus was de conclusie dat Lp(a) een zwakke risicofactor is voor CVD, en dat de aandacht op LDL gericht moest worden.

Als er een relatie is, is deze dan causaal? Mendeliaanse randomisatiestudies hebben inderdaad een dosisresponseffect van blootstelling aan allelen geassocieerd met hoger Lp(a) op het risico op coronaire ziekte aangetoond, hetgeen causaliteit suggereert. Ference merkte op dat causaliteit vooral een drempel-kwestie is. Daaraan gerelateerd, moeten we schatten hoeveel we Lp(a) zouden moeten verlagen om een klinisch betekenisvol effect te krijgen.

Lp(a) niveaus laten een sterk scheve verdeling in de populatie, in die zin dat de grote meerderheid (80%) van de mensen niveaus onder de 50 mg/dL heeft. Zeer grote dalingen in Lp(a) geven waarschijnlijk een relevante risicoreductie. Schattingen van klinisch relevante reducties variëren van ~50 tot 200 mg/dL. Hoeveel het Lp(a) niveau precies moet worden verlaagd hangt ook af van het gebruikte assay waarmee de lipoproteïne wordt gemeten.

Ference merkte op dat, als we niet weten hoe we Lp(a) nauwkeurig kunnen meten, hoe kunnen we dan aanbeveling dat we hoge niveaus moeten behandelen? Bovendien, kijkend naar de verdeling van niveaus in de populatie, zullen de meeste mensen geen voordeel van Lp(a) verlaging hebben: alleen diegenen met zeer hoge niveaus mogelijk wel. Ference wees erop dat in European Heart Journal, een EAS Consensus Panel het gewenste Lp(a) niveau op het<80e percentiel zetten, wat correspondeert met <~50 mg/dL. Hij zette vraagtekens bij het concept van deze drempel, aangezien het een lineair verband suggereert tussen Lp(a) niveau en risico.

Anderen zullen zeggen, ging Ference verder, dat bewijs laat zien dat het verlagen van Lp(a) inderdaad het risico verlaagt. Maar, hij toonde data uit de HPS2-THRIVE, waarin nicotinezuur Lp(a) verlaagde met ongeveer 25-30%, maar geen effect van behandeling op het samengestelde eindpunt van CV sterfte, MI of stroke gezien werd. Vergelijkbare observaties werden gedaan met CETP remmers in ACCELERATE en REVEAL, die leiden tot ongeveer 25% daling van Lp9a), maar geen impact hadden op de uitkomst van CV sterfte, MI en stroke. Anderen zeggen wellicht dat dit irrelevant is en zullen wijzen naar bevindingen in de PCSK9-remming-studies. Ference zegt daarentegen dat we eerst de context moeten begrijpen.

In de ODYSSEY trial over PCSK9 inhibitie met alirocumab, merkten de auteurs een interactie op tussen behandeleffect op absolute risicoreductie, en kwartielen van Lp(a) niveau. Daarop concludeerden ze dat een hoger relatief risico werd gezien met grotere daling van Lp(a), tot 20.0% bij 20 mg/dL. Dit noemde Ference een onzinnige analyse, aangezien Lp(a) niveaus niet gerelateerd zijn aan absoluut risico; het gaat om proportionele veranderingen. Later publiceerden de auteurs een herzien model, op basis waarvan ze concludeerden dat 42 mg/dL daling van Lp(a) nodig is om 20% relatieve risicoreductie te verkrijgen. Dit gaat echter gepaard met een enorm 95% betrouwbaarheidsinterval: 17-367 mg/dL. Ference merkte droogjes op dat we dat doorgaans een wilde gok noemen.

Hij vervolgde door op te merken dat het laagste Lp(a) kwartiel een daling van 1.4 mmol/L liet zien, maar geen voordeel. Als we deze data geloven, dan moeten we ook concluderen dat PCSK9 remming geen voordeel biedt, tenzij Lp(a) ook verlaagd word. Hij noemde de auteurs van deze analyse ‘transparant in hun gebiasede houding’: want als het eerste kwartiel buiten beschouwing wordt gelaten, dan is er geen trend in de andere kwartielen. Toch zullen mensen blijven zeggen “Lp(a) heeft magische eigenschappen”.

Hij sloot de verdediging van zijn positie af door samen te vatten dat Lp(a) slechts een zwak verband laat zien met het risico op CV ziekte. Zeer grote absolute reducties in Lp(a) zijn waarschijnlijk nodig om klinisch relevante dalingen van het risico op te leveren, dus waarschijnlijk kans slechts een klein deel van de patiënten baat hebben bij Lp(a) verlaging. Tot op heden is er geen bewijs uit gerandomiseerde studies dat therapeutisch Lp(a) verlagen het risico op CV events verlaagt. Daarom moeten we op dit moment Lp(a) niet behandelen, maar ons in plaats daarvan richten op LDL-c en andere apoB-bevattende lipoproteïnen, om zo voor het meest efficiënt het CV risico te verlagen voor een meerderheid van de mensen.

Ten slotte voegde hij nog toe dat we niet ten onrechte moeten concluderen dat Lp(a) niet belangrijk is. Hij denkt echt dat Lp(a) een belangrijke causale risicofactor is voor CVD. Ook denkt hij dat er wereldwijde screening zou moeten zijn voor Lp(a), om mensen met extreme verhoging op te sporen, die mogelijk een aangeboren CVD risico hebben dat gelijk is aan mensen met heterozygote FH. Verder is het erg belangrijk om goede CV uitkomstenstudies op te zetten die nieuwe Lp(a)-verlagende therapieën testen in mensen met zeer hoog baseline Lp(a), om grote therapeutische absolute Lp(a) reducties te behalen.

Professor Sotirios Tsimikas (UCSD, San Diego, CA, VS) was gevraagd om het ‘We moeten hoge Lp(a) niveaus behandelen’-standpunt te verdedigen. Als snelle reactie op Ference’s presentatie, grapte hij dat Lp(a) misschien magisch is, maar statistiek ook… Het is belangrijk op te merken dat veel van de getoonde analyses in primaire preventietrials gedaan waren, terwijl de klinische trials in secundaire preventietrials gedaan zullen worden.

Tsimikas startte door 10 take home messages te tonen over waarom Lp(a) behandeld zou moeten worden, namelijk:

• 1. Risico manifesteert zich in alle arteriën en aortakleppen
• 2. Lp(a) is een zeer prevalente, onafhankelijke, genetische risicofactor voor CVD
• 3. Het risico van Lp(a) is bijna lineair aan plasmaniveaus
• 4. Meten van Lp(a) niveau wordt nu door drie richtlijnen aanbevolen (ESC/EAS, Canada en VS)
• 5. Patiënten met verhoogd Lp(a) hebben een veel lager werkelijk LDL-c dan gedacht
• 6. Statines verhogen vaak Lp(a)
• 7. PCSK9 remmers zijn matig effectief in patiënten met Lp(a) >50 mg/dL
• 8. Een zeer effectieve therapie heeft net een fase 2 studie volbracht
• 9. Een CV uitkomstenstudie staat op de plannen voor start in 2019/20
• 10. Patiënten zullen baat hebben bij een specifiek Lp(a)-verlagende middel

Daarnaast merkte hij op dat Lp(a) niet geassocieerd is met risico op monogenetische wijze, maar misschien op polygenetisch niveau. Tsimikas weet niet zeker of het een oorzakelijk verband betreft. Hij noemde Lp(a) een driekoppig monster: het heeft alle proatherogene eigenschappen van LDL-c, maar ook trombotische en inflammatoire effecten. Daarom is het, kijken naar de gehele pathofysiologie, moeilijker te voorspellen wat het effect van verlagen van dit deeltje zal zijn. Alleen kijken naar het effect van de cholesterolcontent is niet genoeg.

Lp(a) infiltreert sterk in atherosclerotische laesies. Zeven artikelen hebben nu ook geschreven over een verband tussen Lp(a)-OxPL en aortastenose. Dat roept de vraag op of we ons op het verkeerde molekuul hebben gericht. Wat gebeurt er met Lp(a) en OxpL-apoB in de studies? In de ASTRONOMER studie namen Lp(a) en OxPL-apoB beide toe in reactie op statinetherapie. Dit kan een verklaring zijn waarom statines geen effect hebben bij aortastenose. Verhoogd Lp(a) en OxPL-apoB daarentegen, voorspellen progressie van aortastenose en de noodzaak voor aortaklepvervaning.

Tsimikas ging dieper in op enkele van de take home messages, en merkte op dat als we denken dat Lp(a) een belangrijke risicofactor is, we het niveau ook moeten controleren. Ference had al de data getoond die boodschap 2 en 3 ondersteunen. Verbanden tussen Lp(a) niveau en CVD risico in patiënten behandeld met statines zijn aangetoond in zeven landmark studies. De verbanden waren onafhankelijk van bekende risicofactoren. Het is ook aangetoond dat wanneer risico dat aan LDL kan worden toegeschreven wordt verlaagd met statinebehandeling, Lp(a)-geassocieerd risico een nog sterkere voorspeller van residueel risico wordt, met name wanneer Lp(a) hoger dan 50 mg/dL is. Het meten van Lp(a) blijkt ook risicopredictie aan het bed te voorspellen.

Het is belangrijk op te merken dat LDL-c niet LDL-c is zoals de meesten van ons denken. Wanneer de LDL-c concentratie bepaald wordt, bestaat dit uit LDL-c en de cholesterol die in Lp(a) zit. Bovendien hangt het procentuele cholesterolgehalte in Lp(a) af van de grootte van de kringle-repeat: het cholesterolgehalte varieert tussen 30 en 45%. Dus zou het beter zijn om een lipidenprofiel te rapporteren als de verschillende cholesterol-bevattende componenten, namelijk totaal cholesterol = LDL-c + Lp(a)-c + VLDL-c + HDL-c.

Ten aanzien van PCSK9-remmers merkte hij op dat velen enthousiast waren over de daling van Lp(a) niveaus. Maar dit betrof procentuele verandering, wat voor de meeste mensen weinig inhoudt, aangezien ze al lage niveaus hebben. De Anitschow studie liet ook zien dat PCSK9-remmers maar matig effectief zijn in het verlagen van Lp(a): het verminderde arteriewandinflammatie niet.

Een nieuw Lp(a)-verlagend geneesmiddel is in ontwikkeling: het antisense oligonucleotide AKCEA-APO(a)-Lrx. Fase 2b-resultaten zijn gepresenteerd en lieten zien dat de gemiddelde procentuele verandering in Lp(a) van baseline tot na 25-27 weken varieerde van -35% tot -80%, afhankelijk van de dosis. Het percentage patiënten dat Lp(a) ≤50 mg/dL (≤ 125 nmol/L) behaalde, varieerde van 25.0% tot 97.7%, afhankelijk van de dosis. De meest effectieve behandeling, 20 mg QW, verlaagt OxPL-apoB met 81.8%, OxPL-apo(a) met 61.2%, LDL-c met 20.5% en apoB met 14.5%. Deze dosering gaf een absolute daling in Lp(a) vanaf baseline van 75.1 mg/dL of 187 nmol/L.

Dit debat werd voorgezeten bij professoren John Chapman en Florian Kronenberg. Na de presentaties kwam ter sprake dat verschillende mechanismen events kunnen uitlokken, aangezien meerdere pathofysiologische processen gelijktijdig een rol spelen. Daarom zijn er mogelijk specifieke patiënten, in specifieke fases van hun ziekte, die baat hebben bij therapie. Een vraag aan Tsimikas was hoe zij de verschillen gaan ontrafelen in de klinische trials? Als niet op het juiste moment of naar het juiste type events gekeken wordt, wordt het behandeleffect mogelijk verdund. Tsimikas antwoordde dat ze met AKCEA inderdaad therapie aan de pathofysiologie van de ziekte proberen te koppelen. Mensen met recente Mis, stroke, perifeer vaatlijden of zeer hoge Lp(a) niveaus, met anderszins beheerste risicofactoren, zijn relevant om te onderzoeken. Niet mensen met stabiele ziekte.