Geen legacy effect met intensieve glucoseregulatie voor CV uitkomsten in T2DM na 15 jaar
In een follow-up studie van VADT resulteerde oorspronkelijke intensieve glucoseverlaging vs. standaardtherapie gedurende 5.6 jaar niet in verbeterde uitkomsten in T2DM na 15 jaar, wat geen bewijs van een legacy effect opleverde.
Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes — 15-Year Follow-upLiteratuur - Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL, et al. - N Eng J Med 2019;380:2215-24. DOI
Introductie en methoden
De ACCORD, ADVANCE, en VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) trials toonden aan dat verbetering van glucoseregulatie gedurende 3-6 jaar in type 2 diabetes (T2DM) patienten niet resulteerde in vermindering van CV events, ook niet in vermindering van CV mortaliteit en totale mortaliteit [1-4]. Langdurige follow-up van oorspronkelijke intensieve glucoseverlaging in T2DM patienten in deze trials is nodig om te onderzoeken of voordeel wat betreft verlaging van CV events kan ontstaan na een langere periode, een zogenoemd ‘legacy effect’, zoals aangetoond in de UKPDS [5]. Vermindering van CV events werd gezien met oorspronkelijke intensieve glucoseverlaging in T2DM patiënten na 10-jaar follow-up van de VADT [6], maar dit was geen bewijs voor een legacy effect omdat het verschil in HbA1c waarden aanhield tussen groepen met intensieve glucoseregulatie vs. standaard en door gebrek aan statistische power.
Met langere follow-up en goede scheiding van de HbA1c curves tussen behandelgroepen gedurende interventie was VADT follow-up (VADT-F) een goede studie om langdurige effecten van intensieve glucoseregulatie op CV uitkomsten, quality of life (QoL) en mortaliteit te onderzoeken en te bepalen of er een legacy effect aanwezig was. In de VADT-F werd een mediane 5.6 jaar van intensieve glucoseverlaging vs. standaardverlaging opgevolgd door een observationele periode van bijna 10 jaar.
De VADT includeerde 1791 militaire veteranen met T2DM gerandomiseerd naar intensieve vs. standaard glucoseregulatie. HbA1c waarden in de standaard therapiegroep waren tussen 8-9% en in de intensieve-therapiegroep 1.5% lager dan de standaard-therapiegroep (6.9%). Verschil in HbA1c was 0.2-0.3% 3 jaar na de trial, en waarden stabiliseerden uiteindelijk ~8% in beide groepen.
Deelnemers in de VAD-F (n=1655) werden gevolgd met gebruik van data uit 4 nationale dataregisters, en in de meeste deelnemers (enquêtecohort, n=1391) werden enquêtes uitgevoerd en hun medische dossiers werden bekeken, en QoL werd bepaald. De voorafgaande primaire uitkomst was eerste grote CV event, een samenstelling van niet-fatale MI, niet-fatale stroke, nieuw of verslechterend congestief HF, amputatie voor ischemische gangreen, of CV sterfte. Secundaire uitkomsten waren CV sterfte, sterfte door alle oorzaken, alle grote diabetesuitkomsten, en ziekte-gerelateerd QoL. Mediane follow-up voor primaire uitkomst events was 13.6 jaar, en voor totale mortaliteit was dit bijna 15 jaar.
Belangrijkste resultaten
- Primaire samengestelde CVD uitkomst was niet verschillend tussen intensieve therapie vs. standaardtherapiegroepen (HR: 0.91; 95%CI:0.78-1.06, P=0.23).
- Alle grote diabetesevents (HR: 0.90, 95%CI:0.78-1.04) en CV sterfte (HR: 0.94, 95%CI:0.73-1.20) waren niet verschillend tussen de groepen.
- Er was geen voordeel voor mortaliteit met intensieve therapie vs. standaardtherapie (HR: 1.02, 95%CI:0.88-1.18)
- QoL scores waren niet verschillend tussen groepen.
- Wanneer event aantallen voor grote uitkomsten gedurende en na VADT werden vergeleken werd er geen voordeel gezien voor alle grote uitkomsten tijdens de observationele follow-up periode.
- Aantal primaire CV events was lager in de intensieve therapiegroep vs. de standaard therapiegroep gedurende de ~10 jaar periode waarin er een scheiding was van de HbA1c curves tussen de 2 groepen (HR: 0.83, 95%CI: 0.70-0.99).
- In de 5-jaar periode, waarin de HbA1c curves vergelijkbaar waren in beide groepen, was er geen verschil in risico van grote CV event tussen groepen (HR: 1.26, 95%CI:0.90-1.75).
- Correctie voor de cumulatieve gemiddelde HbA1c waarden gedurende de gehele studie, of gedurende de eerste 10 jaar hief de behandel-gerelateerde verschillen in CV uitkomsten op.
Conclusie
In deze 15 jaar follow-up van de VADT resulteerde oorspronkelijke intensieve glucoseregulatie gedurende een periode van 5.6 jaar in T2DM patiënten niet in voordeel wat betreft CV uitkomsten, totale mortaliteit of QoL in vergelijking met standaardtherapie. Deze resultaten leveren geen bewijs van een voordelig legacy effect voor CV uitkomsten in T2DM patiënten na een oorspronkelijke periode van verbeterde glucoseregulatie.
Referenties
1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.
2. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129-39.
3 The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.
4. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 2288-98.
5. Murray P, Chune GW, Raghavan VA. Legacy effects from DCCT and UKPDS: what they mean and implications for future diabetes trials. Curr Atheroscler Rep 2010; 12: 432-9.
6. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 372: 2197-206.