LDL-c verlagende PCSK9-genvarianten geassocieerd met lagere CV sterfte in algemene bevolking
Low LDL Cholesterol by PCSK9 Variation Reduces Cardiovascular Mortality
Literatuur - Benn M, Typbjaerg-Hansen A and Nordestgaard BG - J Am Coll Cardiol. 2019. 73(24). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.517Introductie en methoden
Gerandomiseerde studies die LDL verlaging evalueren hebben consequent aangetoond dat dit het risico op CV ziekte verlaagt in verhouding tot de absolute reductie van LDL-c [1], ongeacht de methode van LDL-c verlaging [2]. Daling van Cv mortaliteit met statinetherapie is alleen aangetoond in PROSPER [3], de 20-jaars follow-up van WOSCOPS [4], en lagere totale sterfte is gezien in JUPITER [5] en de 20-jaars follow-up van WOSCOPS [4]. Remming van PCSK9 eiwit met monoklonale antilichamen verlaagt ook LDL-c niveaus en het risico op atherosclerotische events [6], maar het is onbekend of dergelijke LDL-c verlaging zich vertaalt naar daling van CV en totale sterfte.
Deze studie onderzocht daarom de hypothese dat genetisch laag LDL-c als gevolg van variatie in het PCSK9 gen causaal geassocieerd is met lage CV en totale sterfte in een algemene bevolking van Noord-Europese afkomst. Data van 109.566 individuen van de Copenhagen General Population study en de Copenhagen City Heart Study werden bestudeerd om het verband tussen genetische variatie in PCSK9, die is geïdentificeerd in populaties van Noord-Europese afkomst, en LDL-c niveaus te bepalen, evenals het verband tussen de genetische varianten en CV en totale sterfte. Resultaten werden gevalideerd in individuele data over PCSK9 varianten en informatie over totale en oorzaak-specifieke sterfte uit de UK Biobank [7], in combinatie met effectgroottes van dezelfde genetische varianten op LDL-c van het Global Lipids Genetics Consortium [8].
De volgende PCSK9 varianten werden geselecteerd: R46L (rs11591147; minor allele frequency [MAF]): 0.03), R237W (rs148195424; MAF: 0.001), I474V (rs562556; MAF: 0.32), and E670G (rs505151; MAF:0.08), omdat deze robuust geassocieerd zijn met PCSK9 en lagere LDL-c concentraties in verschillende populaties van Europese afkomst. Een gewogen PCSK9 allel-score werd opgesteld door optellen het van aantal allelen, gewogen op basis van het alleleffect op LDL-c en allelfrequentie. Een hogere score correleerde met lager LDL-c niveau.
Belangrijkste resultaten
- Een hoger aantal gewogen PCSK9 allelen was geassocieerd met stapsgewijze lager LDL-c en apoB, maar niet met lp(a) en triglycerideconcentraties. Bijvoorbeeld, het hebben van 17.8 tot 31.6 vs 0 tot 2.6 gewogen PCSK9 LDL-c verlagende allelen was geassocieerd met 0.61 mmol/L lager LDL-c en 12.6 mg/dL lager apoB.
- De gewogen PCSK9 allelscore verklaarde 0.6% van de variatie in LDL-c (F-statistiek: 159).
- Mediane follow-up was 10 jaar (range: 0 tot 42 jaar). Ten opzichte van individuen met 0 tot 2.6 gewogen PCSK9 allelen, was een hoger aantal allelen geassocieerd met stapsgewijs lagere LDL-c van maximaal 0.61 mmol/L en met lagere CV mortaliteit (P voor trend: 0.001). Kankersterfte werd niet beïnvloed door het aantal allelen (P=0.68), en andere sterfte (P:0.21) of totale sterfte (P=0.11) evenmin.
- In de twee Kopenhagen studies suggereerde causale, genetische analyses dat een geëxtrapoleerde 0.5 mmol/L lagere LDL-c in verband stond met risico ratio’s van 0.79 (95%CI: 0.63 to 0.99, P=0.04) voor CV mortaliteit en 1.02 (95%CI: 0.91 tot 1.12, P=0.63) voor totale sterfte. In data van de UK Biobank was de risicoratio voor CV mortaliteit hetzelfde, maar niet -significant, en die voor totale sterfte lag even dicht bij 1/geen effect. Wanneer de studies werden gecombineerd, was CV mortaliteit lager (0.79, 95%CI: 0.65-0.95, P=0.01).
- Risico op CV mortaliteit als functie van lagere LDL-c kwam overeen met de bekende lineaire associaties. Een 0.5 mmol/L (19.4 mg/dL) lager LDL-c liet een verband zien met een OR voor CV mortaliteit van 0.93 (95%CI: 0.88-0.98, P=0.01) in primaire preventie statinetrials, en een OR van 0.89 (95%CI: 0.71-1.03, P=0.39) in secondaire preventietrials met PCSK9 remmers, en een geëxtrapoleerde 0.79 (95%CI: 0.65-0.95, P=0.01) voor genetische variatie in PCSK9 in de Kopenhagen studies en UK Biobank samen.
Conclusie
Deze studie onderzocht het causale effect van laag LDL-c als gevolg van genetische variatie in PCSK9 op sterfte en observeerde een lager risico op CV sterfte in meer dan 100.000 individuen uit de Deense algemene bevolking. Kankersterfte, andere sterfte en totale sterfte werden niet significant beïnvloed door de PCSK9-varianten. Een hoger aantal gewogen PCSK9 allelen was geassocieerd met lagere LDL-c en lagere apoB niveaus, maar lp(a) en triglyceriden waren niet veranderd in deze genetische studies. Deze data doen vermoeden dat lang gebruik van LDL-c verlagende behandeling, bijvoorbeeld met PCSK9-remmers, zich zou kunnen vertalen naar daling van CV sterfte. Dit moet echter worden vastgesteld in RCT’s met lange follow-up.
Redactioneel commentaar
Schwartz en Taylor merken op hoe ongebruikelijk het is in biomedisch onderzoek om binnen twaalf jaar van de ontdekking van een therapeutisch target te bewegen naar een goedgekeurde behandeling, zoals gebeurde met PCSK9. Het opsporen van zowel loss-of-function als gain-of-function genetische varianten die met respectievelijk lage en hoge CV eventrates geassocieerd zijn, droeg bij aan het begrip van de rol van het eiwit en snelle ontwikkeling van PCSK9-remmers. Het was echter onduidelijk hoe deze varianten invloed hebben op sterfte in de algemene bevolking, omdat ze zeldzaam zijn.
Placebogecontroleerde studies met monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 hebben dalingen aangetoond in primaire samengestelde eindpunten van fatale en niet-fatale CV events, maar geen van de trials heeft tot dusver een effect van PCSK9 remming op CV sterfte laten zien. In trials met relatief korte blootstelling aan een behandeling, komt sterfte te weinig voor om als een betrouwbaar primair eindpunt te kunnen fungeren. Een andere beperking is dat bereikte lipidenwaarden beïnvloed en vertekend kunnen worden door baseline eigenschappen en therapietrouw.
Genetische analyse kan deze beperkingen ontwijken. De studie van Benn et al. liet zien dat “in de 5 categorieën van progressief oplopende PCSK9 allelscores en dalend LDl-c, CV sterftecijfers per 1.000 patiëntjaren observatie respectievelijk 3.8%, 3.1%, 3.0%, 2.7% en 0.9% waren.” Deze data geven inzicht in het effect van decennialange blootstelling aan matig verlaagde niveaus van LDL-c. Schwartz en Taylor denken dat de afwezigheid van een relatie tussen de allelscore en totale sterfte verklaard kan worden door de verwachting LDL-c niveaus primair een impact hebben op CV sterfte, wat maar 23% van alle sterftes in het Kopenhagencohort besloeg. Een andere verklaring kan zijn dat het verlagen van CV sterfte gepaard kan gaan met een toename van concurrerende risico’s van niet-CV sterfte op lange termijn.
Ze merken op dat de hellingen van de farmacologische en genetische relaties tussen LDL-c verlaging en sterfte niet hetzelfde zijn, volgens verwachting, door verschillen in absoluut LDL-c niveau, de grootte van LDL-c verlaging, blootstellingstijd en de prevalentie van CVD in de bestudeerde cohorten. Bovendien verlagen statines ook TG-rijke lipoproteïnes, en PCSK9-remmers verlagen ook Lp(a) niveaus, wat ook CV sterfte kan beïnvloeden.
“De bescheiden effecten op LDL-c van de drie lagere allelscore-categorieën, die 97% van alle mensen in het Kopenhagencohort beslaan, betekent dat deze PCSK9-varianten voor de meeste mensen van beperkt klinisch belang zijn.” Desalniettemin draagt deze studie bij aan de bewijsvoering voor het CV sterfte-verlagende effect van langdurige farmacologische remming van PCSK9 in geselecteerde patiënten met verhoogd LDL-c, evenals voor het verminderen van ziekte in primaire en secundaire preventiesettings.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: