ANGPTL3 antilichaam halveert LDL-c niveaus in HoFH in fase 3 trial

Positieve fase 3 resultaten van de ELIPSE HoFH studie zijn bekendgemaakt voor evinacumab, een angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) antilichaam, in patiënten met homozygote familaire hypercholesterolemie (HoFH). ANGPTL3 remt lipoproteïne lipase (LPL) en endotheel lipase, en lijkt een centrale rol te spelen in het lipoproteïnemetabolisme.

Gemiddeld kwamen de patiënten in de studie met LDL-c niveaus van 255 mg/dL, ondanks behandeling met andere lipidenverlagende therapieën, waaronder maximaal verdragen statines, PCSK9-remmers, ezetimibe, LDL aferese en lomitapide. De studie behaalde het primaire eindpunt, en toonde aan dat het toevoegen van evinacumab aan andere lipidenverlagende therapieën LDL-c verlaagde emt gemiddeld 49%, ten opzichte van andere lipidenverlagende therapieën alleen.

ELIPSE HoFH is een nog lopende fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep studie die de effectiviteit en veiligheid van evinacumab 125 mg/kg elke vier weken intraveneus toegediend evalueerde in 65 patiënten van 12 jaar en ouder met HoFH (43 evinacumab, 22 placebo). In de evinacumab behandelgroep was 98% van de patiënten op statines, 81% op PCSK9-remmers, 75% op ezetimibe, 33% kreeg LDL aferese en 26% kreeg lomitapide. 35% van de evinacumab-patiënten had de meest ernstige, “null/null” vorm van HoFH.

De fase 3 studie was opgezet om het effect te bepalen van evinacumab op LDL-c en andere lipidengerelateerde eindpunten. Resultaten van de evinacumabgroep in week 24 omvatten:

• 49% daling van LDL-c vanaf baseline, ten opzichte van placebo (47% reductie voor evinacumab vs. 2% toename voor placebo, P<0.0001), het primaire eindpunt. LDL-c reducties werden gezien vanaf de eerste bepaling na 2 weken, en werden behouden gedurende de 24-weken lange dubbelblinde behandelperiode.
• 132 mg/dL absolute verandering in LDL-c vanaf baseline, vergeleken met placebo (135 mg/dL reductie vs. 3 mg/dL reductie, P<0.0001).
• 47% bereikte LDL-c niveaus lager dan 100 mg/dL, ten opzichte van 23% op placebo (nominale P=0.0203).
• Vergelijkbare niveaus van LDL-c verlaging werden gezien in “null/null” patiënten die vaak niet reageren op andere therapieën.
• Evinacumab verlaagde ook apoB, non-HDL-c en totaal cholesterol, vergeleken met placebo.

In de trial werd evinacumab doorgaans goed verdragen. Tijdens de dubbelblinde behandelperiode maakte 66% van de evinacumabpatiënten en 81% van de placebopatiënten een nadelig event (AE) door. AEs die in ten minste 5% van de patiënten voorkwamen en vaker in patiënten behandeld met evinacumab waren: influenza-achtige ziekte (11% vs. 0%) en loopneus (7% vs. 0%). Tijdens de dubbelblinde periode was er geen verschil in de incidentie van misselijkheid, buikpijn of diarree tussen behandelgroepen, en er waren geen sterftegevallen, ernstige nadelige CV events of leverstoornissen.

In 2017 heeft de Amerikaanse FDA de ‘Breakthrough Therapy’ status verleend aan evinacumab voor behandeling van hypercholesterolemie in patiënten met HoFH. Onderzoekers van Regeneron hebben de angiopoietin genfamilie meer dan twee decennia geleden ontdekt. Humaan genetica-onderzoek gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in 2017 door wetenschappers van het Regeneron Genetics Center vond dat patiënten met een ANGPTL3 loss-of-function mutatie significant lagere niveaus hebben van belangrijke bloedlipiden, waaronder LDL-c, en dat dit gepaard gaat met een significant lager risico op coronaire arterieziekte.

In een lopende, 24-weken lange, open-label behandelperiode van de ELIPSE HoFH trial ontvangen alle patiënten evinacumab, ongeacht de toegewezen behandeling in de dubbelblinde periode. Er loopt ook een fase 2 trial die de effectiviteit en veiligheid van het ANGPTL3 antilichaam evalueert in patiënten met ernstige hypertriglyceridemie met risico op acute pancreatitis.

Bron: persbericht Regeneron 15 august 2019