Geen verbeterde uitkomsten met serelaxine in acuut HF
Effects of Serelaxin in Patients with Acute Heart Failure
Literatuur - Metra M, Teerlink JR, Cotter G, et al - N Engl Med J 2019; 381:716-726, doi: 10.1056/NEJMoa1801291Introductie en methoden
Van patiënten die worden opgenomen met acuut hartfalen (HF), hebben 10-15% verslechterend HF [1-3] en 10-15% sterven binnen 60-90 dagen na ontslag [4]. Risico op sterfte in opgenomen patiënten is 5-10 keer hoger vergeleken met patiënten die niet opgenomen zijn geweest, zelfs maanden na het voorval, wat suggereert dat congestie en eindorgaanschade ziekteprogressie versnellen en risico op mortaliteit verhogen [5,6].
Relaxine is een hormoon dat een rol speelt in veranderingen in CV en nierfunctie tijdens een zwangerschap [7,8]. Het heeft vaatverwijdende, antifibrotische en anti-inflammatoire effecten [7] en beschermende effecten op eindorganen. Serelaxine, een recombinante vorm van human relaxine-2, verminderde incidentie van verslechterend HF tijdens ziekenhuisopname en, in een verkennende analyse, verlaagde CV mortaliteit na 180 dagen in vergelijking met placebo in de Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) trial [8]. De RELAX-AHF trial was echter niet gepowered om het effect van serelaxine op CV mortaliteit te testen. Daarom werd een tweede trial opgezet, de RELAX-AHF-2 trial, om het effect van serelaxine op de primaire uitkomsten van CV mortaliteit na 180 dagen en incidentie van verslechterend HF in de eerste vijf dagen te testen.
RELAX-AHF-2 was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, event-gedreven trial die het effect van serelaxine onderzocht in vergelijking met placebo in patiënten met acuut HF. Patiënten kwamen in aanmerking als ze waren opgenomen voor acuut HF met dyspneu, congestie, verhoogde plasmaniveaus van natriuretische peptides, SBP ≥125 mmHg, en mild-tot-matig verminderde nierfunctie. Van oktober 2013 tot februari 2017 werden 6600 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd binnen 16 uur na opname in het ziekenhuis om een 48-uurs IV infusie van serelaxine of placebo te ontvangen, in aanvulling op standaardzorg. Co-primaire eindpunten waren sterfte door CV oorzaken na 180 dagen en verslechterend HF na 5 dagen. Eindpunt van verslechtend HF omvatte ook sterfte door alle oorzaken en heropname voor HF.
Infusies werden stopgezet in 21.9% van de patiënten in de serelaxinegroep en 15.7% in de placebogroep, voornamelijk door een te grote afname in SBP (respectievelijk 18.5% en 12.5%).
Belangrijkste resultaten
- Gemiddelde bloeddruk was lager in de serelaxinegroep in vergelijking met de placebogroep na 30 min infusie en bleef lager voor 3 dagen.
- Op dag 180 was er geen verschil in incidentie van sterfte door CV oorzaken tussen de twee groepen (8.7% in de serelaxinegroep en 8.9% in de placebogroep, HR:0.98, 95%CI:0.83-1.15, P=0.77).
- Er werd geen verschil in HF verslechtering op dag 5 gezien tussen de groepen (6.9% in de serelaxinegroep vs. 7.7% in de placebogroep, HR:0.89, 95%CI: 0.75-1.07, P=0.19).
- Secundaire eindpunten van incidentie van sterfte door alle oorzaken na 180 dagen, sterfte door CV oorzaken of heropname voor HF or nierfalen en mediane duur van ziekenhuisopname waren vergelijkbaar in de twee groepen.
- Percentage patiënten die ten minste 1 nadelig event doormaakten was vergelijkbaar in de groepen (53.1% in de serelaxinegroep en 52.1% in de placebogroep).
Conclusie
Infusie met serelaxine gedurende 48 uur verminderde CV sterfte na 180 dagen niet, en ook niet HF verslechtering na 5 dagen, in vergelijking met placebo in patiënten die werden opgenomen in het ziekenhuis voor acuut HF in de RELAX-AHF-2 trial.
Redactioneel commentaar
Milton Packer begon zijn redactioneel commentaar [9] met te zeggen dat voor een lange tijd artsen geloofden dat patiënten met HF acuut HF hadden en dat HF was opgelost na diurese. De chroniciteit van HF werd lange tijd niet erkend.
In de 1980s begon onderzoek naar therapieën voor HF en onderzoekers vonden dat combinatietherapie met neurohormonale antagonisten ventriculaire hermodellering omkeert en uitkomsten verbetert. Gebruik van deze middelen in primaire zorg is suboptimaal (een van de redenen is mogelijk de klinische stille progressie van deze ziekte) en artsen hebben gefocussed op het behandelen van verslechterende HF voorvallen. In de 1980s waren voorvallen van verslechterend HF vaak dramatisch en levensbedreigend, en respons na therapie was snel en levensreddend.
Tegenwoordig hebben de meeste opgenomen patiënten met verslechterend HF geen nieuwe acute aandoening, maar eerder decompensatie door chronische onderliggende ventriculaire dysfunctie. Dit is een gevolg van een graduele progressieve toename in cardiale vullingsdruk tijdens voorgaande weken, die vaak niet direct levensbedreigend is.
Packer vervolgde door op te merken dat, hoewel meeste patiënten herstellen binnen dagen na intensievere medische therapie, vroege afgifte van troponine werd gezien, wat wijst op myocardiale schade. Hij vroeg daarna: ‘Kunnen noodinterventies om volume overbelasting te verminderen een paar cardiomyocyten redden, die vervolgens kunnen leiden tot voordelen voor langetermijnprognose?’ En ‘is gedecompenseerd hartfalen vergelijkbaar met een acuut coronair syndroom, waar het kritisch is om een noodinterventie uit te voeren om irreversibele cardiale schade te minimaliseren?
Hij concludeerde dat decompensatie geen acute ziekte is of een indicator die onmiddellijk interventie nodig heeft. Het is belangrijk om patiënten te stabiliseren, maar het is nog belangrijker om patiënten te behandelen tussen ziekenhuisopnames om uitkomsten te verbeteren. ‘Een focus op intensieve poliklinische zorg (in plaats van een obsessie met therapie voor opgenomen patiënten) is nodig om de last van HF te verminderen’.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: