Net geen significantie voor primair eindpunt in studie naar ARNI in HFpEF patiënten

Angiotensin Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: The PARAGON-HF Trial

Gepresenteerd tijdens ESC Congress 2019 in Parijs, Frankrijk door Scott Solomon (Boston, MA, VS)

Introductie en methoden

Tot wel 64 miljoen mensen wereldwijd hebben hartfalen (HF) en de prevalentie stijgt met de verouderende populatie. Er zijn alleen goedgekeurde evidence-based behandelingen voor patiënten met verminderde ejectiefractie (HFrEF, ≤40%). Patiënten met HF met behouden EF (HFpEF) worden opgenomen in het ziekenhuis met bijna gelijke frequentie als diegenen met HFrEF. Daarom weerspiegelt deze conditie een grote onvervulde behoefte.

De PARADIGM-HF studie heeft eerder aangetoond dat de angiotensine neprilysine-remmer (ARNI) sacubitril/valsartan CV sterfte en opname voor HF vermindert in patiënten met HFrEF. In een fase II studie in HFpEF patiënten, verlaagde sacubitril/valsartan NT-proBNP, verbeterde het linker atriumgrootte en New York Heart Association (NYHA) functionele klasse, in vergelijking met valsartan.

De PARAGON-HF studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, actieve vergelijker-studie die de hypothese testte dat sacubitril/valsartan, ten opzichte van valsartan alleen, het samengestelde eindpunt van totale HF opnames en CV sterfte zou verminderen. In een actieve run-inperiode werden patiënten van ten minste 50 jaar oud en met LVEF ≥45% blootgesteld aan valsartan 80 mg BID en vervolgens aan sacubitril/valsartan 49/51 mg BID. Daarna werden zij gerandomiseerd naar sacubitril/valsartan 97/103 mg BID of valsartan 160 mg BID, op een achtergrond van optimale medicatie voor comorbiditeiten (exclusief ACEi en ARB). Patiënten hadden tekenen en symptomen van HF (NYHA II-IV), structurele hartziekte bevestigd op echo, en milde stijging van natriuretische peptiden. Ze waren niet actief gedecompenseerd en hadden geen andere redenen voor symptomen. Het primaire eindpunt was de combinatie van totale (eerste en recidief) HF hospitalisaties en CV sterfte.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire samengestelde eindpunt miste net significantie, en liet een event-rate zien met sacubitril/valsartan van 12.8 per 100 patiëntjaren (PY), ten opzichte van 14.6 per 100 PY, wat een rate ratio opleverde van 0.87 (95%CI: 0.753 – 1.005, P=0.0585).
• In sacubitril/valsartan-behandelde patiënten, had 15.0% een betere NYHA functionele klasse na 8 maanden ten opzichte van baseline, terwijl het in 76.3% onveranderd was en in 8.7% was dit verergerd. In valsartan-behandelde patiënten, waren deze percentages respectievelijk 12.6%, 77.9% en 9.6%. Dit gaf een OR voor verbetering van 1.45 (95%CI: 1.13-1.86, P=0.0035).
• Meer sacubitril/valsartan-behandelde patiënten waren KCCQ responders (meer dan 5 punten verbetering), namelijk 33.0% vs. 29.6% met valsartan (OR: 1.30, 95%CI: 1.04-1.61, P=0.019).
• Minder patiënten in de sacubitril/valsartan-groep hadden verslechterende nierfunctie (1.4% vs. 2.7%, HR: 0.50, 95%CI: 0.33-0.77, P=0.002).
• Er was geen verschil in sterfte door alle oorzaken (14.2% vs. 14.6%, HR: 0.97, 95%CI: 0.84-1.13, P=0.68).
• In een subgroepanalyse op basis van sekse, leken vrouwelijke patiënten (RR: 0.73, 95%CI: 0.59-0.90) meer voordeel van sacubitril/valsartan te hebben dan mannen (RR: 1.03, 95%CI: 0.85-1.25).
• Evenzo toonde een subgroepanalyse dat diegenen met LVEF ≤mediaan (57%) meer voordeel lieten zien (RR: 0.78 95%CI: 0.64-0.95) dan diegenen met LVEF > mediaan (RR: 1.00, 95%CI: 0.81-1.23).

Conclusie

De algehele populatie van HFpEF patiënten liet een net niet significante 13% reductie zien van het primaire eindpunt, na behandeling met sacubitril/valsartan. Diverse ondersteunende analyses en secundaire eindpunten, waaronder hoe patiënten zich voelen en nierfunctie, doen vermoeden dat sacubitril/valsartan voordeel oplevert ten opzichte van valsartan. Het behandeleffect was echter heterogeen, aangezien groter voordeel werd gezien in patiënten met EF lager dan normaal, maar niet in de range die normaal als verminderd wordt beschouwd. Bovendien toonden vrouwen meer voordeel dan mannen. Deze twee groepen laten een absolute risicoreductie zien die gelijk is aan wat wordt gezien in patiënten met EF <40%.

Veiligheids- en verdraagbaarheidsdata werden niet getoond tijdens de persconferentie, maar er werd opgemerkt dat deze vergelijkbaar waren met wat werd gezien in PARADIGM-HF, maar met meer hypotensie, maar minder stijging van serumcreatinine en kalium met sacubitril/valsartan dan met valsartan.

Deze bevindingen suggereren dat sommige patiënten met HFpEF, voor wie geen evidence-based therapie beschikbaar is, baat kunnen hebben bij behandeling met sacubitril/valsartan, met name diegenen met lagere dan normale EF, maar niet echt verminderd.

Discussie

Tijdens de persconferentie werd dr. Solomon gevraagd of hij sacubitril/valsartan zou gebruiken in de grensgroep met EF net onder normaal. Hij antwoordde dat de data aantonen dat deze patiënten er voordeel van zullen hebben, met best een hoog absoluut en relatief voordeel. Dus, in deze groep is er een rationale om dit middel te gebruiken. John McMurray, die ook in het panel van de persconferentie zat, was het hiermee eens. Hij zei normaal gesproken erg voorzichtig te zijn met interpretatie van subgroepanalyses. Maar dit is niet de eerste keer dat gezien wordt dat een middel dat werkt in HFrEF, ook werkt in diegenen met laag-normale EF. Deze mensen hebben milde systolische dysfunctie. Ervaring uit andere studies doet vermoeden dat zij iets te winnen hebben met mogelijk al deze middelen. We moeten onthouden dat 40% een kunstmatig afkappunt is: er verandert biologisch gezien niets tussen EF van 39% en 30%. Er werd niet ingegaan op het verschil in effect tussen mannen en vrouwen.

Meerdere leden van het panel beschouwden dit als een belangrijke stap vooruit in het veld, gezien de onvervulde behoefte aan behandeling in deze patiëntgroep. Er werd ook gezegd dat de afkapwaarde van 0.05 voor statistische significantie ook kunstmatig is, waardoor mensen steeds vaker naar andere typen analyses bewegen.

Verder werd nog een vraag gesteld over wat het effect van sacubitril/valsartan is in zwarte patiënten, aangezien zij een hoger risico op angio-oedeem hebben. Het totale aantal zwarte patiënten was laag, maar in de Verenigde Staten was 25% van de geïncludeerde patiënten zwart. Sacubitril/valsartan gaf inderdaad een hoger risico op angio-oedeem (14 vs. 4%), maar er traden geen levensbedreigende situaties op.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC congres verstrekte informatie -

Download de slides Dit artikel werd gelijktijdig gepubliceerd in N Eng J Med Bekijk onze video over de PARAGON-HF trial