CRP niet alleen gerelateerd aan recidief CV events, maar ook aan kanker in patiënten met stabiel CVD
Data van een prospectief cohort suggereren dat chronische systemische laaggradige inflammatie, gemeten met CRP, een rol speelt in ontwikkeling van kanker, met name van de long, in stabiel CVD.
The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort studyLiteratuur - Van ’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, et al. On behalf of the UCC-SMART study group - Eur Heart J, ehz587, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz587
Introductie en methoden
Chronische systemische laag-gradige inflammatie can arteriële plaquevorming initiëren en versnellen en is daarmee betrokken bij ontwikkeling van atherosclerotische ziekte [1]. Laag-gradige inflammatie is mogelijk ook gerelateerd aan risico op incidente kanker, blijkt uit prospectieve cohortstudies. Met name werd een hoger risico op longkanker gezien in patiënten met C-reactieve proteïne (CRP)-niveaus >3 vs. <1 mg/L [2,3]. Bovendien liet de CANTOS trial zien dat patiënten in de stabiele fase na myocardinfarct die werden gerandomiseerd naar de interleukine 1β (IL-1β)-remmer canakinumab, een lagere incidentie van CVD [4] en totale kankersterfte [5] hadden.
CRP kan als marker fungeren voor systemische laag-gradige inflammatie, doorgaans gedefinieerd als CRP ≤10 mg/L [6]. CRP heeft waarschijnlijk geen causale relatie met kanker, maar van laag-gradige inflammatie wordt gehypothetiseerd dat het mechanistisch gelinkt is aan kankerontwikkeling door stimulatie van tumorceloverleving en – deling, en stimulatie van metastatische verspreiding [7,8].
Roken en abdominale obesitas zijn risicofactoren voor CVD, laag-gradige inflammatie en kanker [9]. Er is beschreven dat patiënten met stabiel CVD een hoger risico op kanker hebben dan de algemene bevolking [10]. De huidige studie evalueerde de relatie tussen systemische laag-gradige inflammatie en het risico op recidief CVD en incidente kanker in patiënten met stabiele CVD.
Data van het Utrecht Cardiovascular Cohort - Second Manifestations of ARTerial disease (UCC-SMART) cohort werden gebruikt, een lopende prospectieve cohortstudie. Voor deze studie werden volwassenen bekend met CVD op baseline tussen september 1996 en maart 2017 geïncludeerd (N=8139). Inclusie vond plaats ten minste 2 maanden na het kwalificerende vasculaire event. Informatie over het optreden ven recidief CVD, bloedingsevents, incidente diabetes en eindstadium nierziekte werd twee keer per jaar verzameld middels vragenlijsten, en aangevuld met ziekenhuis- of huisartsgegevens. 7178 patiënten met stabiele vasculaire ziekte en CRP ≤10 mg/L werden geïncludeerd (mediane follow-up: 8.3 jaar, IQR: 4.6-12.3, totaal 58.568 persoonsjaren, 1289 recidief CV events).
Belangrijkste resultaten
- Ruwe incidentiecijfers voor recidief CV events waren 1.53%, 1.55%, 2.07%, 2.64% en 3.30% in oplopende CRP kwintielen.
- Wanneer het hoogste CRP kwintiel werd vergeleken met het laagste, toonde het hoogste een hoger risico (HR: 1.58, 95%CI: 1.31-1.91). Het risico op kanker en/of CVD was 45% hoger in het hoogste vs. het laagste kwintiel (HR: 1.45, 95%CI: 1.26-1.68).
- 1072 incidente maligniteiten werden geobserveerd tijdens follow-up, waarvan de meeste kanker in de long (n=226), prostaat (n=188) en colon/rectum (n=177).
- Het hoogste CRP kwintiel toonde een hoger risico op kanker dan het laagste kwintiel (HR: 1.41, 95%CI: 1.22-1.63). Per 1 mg/L hoger CRP steeg het risico met 7% (HR: 1.07, 95%CI: 1.04-1.09).
- Risico op incidente longkanker in het hoogste CRP kwintiel was hoger dan in het laagste (HR: 3.39, 95%CI: 2.03-5.69), en het risico op longkanker nam toe per 1 mg/L met 16% (HR: 1.16, 95%CI: 1.10-1.22).
- Urinewegkanker en lymfoïd/hematopoietische kanker liet geen significant hoger risico zien in het hoogste vs. laagste CRP kwintiel. Er werd geen relatie gezien tussen CRP niveau en risico op borst- of prostaatkanker, of incidente colorectale kanker.
- Er werd geen verschil gezien in de relatie tussen CRP niveau en risico op longkanker voor verschillende histopathologische subtypes (small cell longkanker en non-small-cell longkanker).
Conclusie
Deze data laten zien dat in patiënten met stabiel vaatlijden, plasma CRP concentratie niet alleen gerelateerd is aan het risico op recidief events, maar ook aan het risico op kanker, en met name longkanker. Deze bevinding ondersteunt de hypothese van een rol van chronische systemische laag-gradige inflammatie als een stimulerende factor in kankerontwikkeling in patiënten met vastgestelde vasculaire ziekte.
Redactioneel commentaar
In hun redactioneel commentaar, merken Lancellotti et al., op dat het proces van kankerinitiatie en -ontwikkeling een complexe tumor-immuuncel wisselwerking omvat, die het gevolg kan zijn van een stoornis in het oplossen van inflammatie. Van ’t Klooster et al. hebben prospectief gekeken naar de relatie tussen laag-gradige inflammatie en het risico op kanker. De hogere incidentie van kanker in diegenen met hsCRP in het hoogste kwintiel in vergelijking met het laagste, werd gezien in huidige en voormalige rokers, maar niet in patiënten die nooit hebben gerookt. “Dit is de eerste keer dat klinisch wordt aangetoond dat laag-gradige inflammatie in de context van atherosclerose en roken in verband staat met kankerontwikkeling en recidief CV events.”
Een analyse van de Framingham Heart Study toonde dat zelfs 25 jaar na stoppen met roken, het risico nog drie keer zo hoog blijft ten opzichte van mensen die nooit gerookt hebben. Het risico nam wel significant af, vijf jaar na stoppen, en bleef dalen, ten opzichte van mensen die doorgingen met roken. Dus concluderen de auteurs, het was interessant geweest om het verband te analyseren tussen de levenslange rookhistorie en hsCRP niveaus, om verder te bepalen of de relatie tussen laag-gradige inflammatie en kankerincidentie door roken wordt versterkt.
hsCRP metingen kunnen helpen om risicoreductiestrategieën in bepaalde patiëntpopulaties te verfijnen, en deze bevindingen “maken mogelijk de weg vrij naar nieuwe inflammatie-gerichte therapieën voor kankerpreventie en/of verbeterde kankeruitkomsten in de context van CV ziekte.”
Referenties
1. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J . Med 2005;352:1685–1695. .
2. Allin KH, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Baseline C-reactive protein is associated with incident cancer and survival in patients with cancer. J Clin Oncol 2009;27: . 2217–2224. .
3. Siemes C, Visser LE, Coebergh JW, et al. C-reactive protein levels, variation in the C-re-active protein gen
4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119–1131.
5. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al. Effect of interleukin-1beta inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;390:1833–1842.
6. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al; Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003;107:499–511.
7. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002;420:860–867.
8. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357:539–545.
9. Blaes A, Prizment A, Koene RJ, et al. Cardio-oncology related to heart failure: common risk factors between cancer and cardiovascular disease. Heart Fail Clin 2017;13:367–380
10. van Kruijsdijk RC, van der Graaf Y, Peeters PH, et al; Second Manifestations of ARTerial disease (SMART) study group. Cancer risk in patients with manifest vascular disease: effects of smoking, obesity, and metabolic syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013;22:1267–1277.
11. Lancellotti P, Marechal P, Donis N et al., Inflammation, cardiovascular disease, and cancer: a common link with far-reaching implications. Eur Heart J, ehz645, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz645