Betere glucoseregulatie met vroege combinatietherapie in patiënten nieuw gediagnosticeerd met T2DM

De VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) studie is de eerste die aantoont dat vroege combinatietherpie van vildagliptine en metformine in patiënt nieuw gediagnosticieerd met type 2 diabetes (T2DM) leidt tot betere glucoseregulatie op lange termijn en een lagere frequentie van falen van behandeling dan metformine alleen. De VERIFY-data werden gepresenteerd tijdens de Annual Meeting van de European Association for the Study of Diabetes (EASD) in Barcelona, Spanje (16-20 Sept 2019) en gelijktijdig gepubliceerd in The Lancet.

Vildagliptine is een orale dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) remmer. Door dit enzym te remmen, stimuleren DPP-4 remmers insuline-afgifte door de pancreas, en remmen ze productie van glucagon. Daarmee helpen ze bij de regulatie van bloedsuiker en voorkomen ze hyperglycemie.

Deze studie includeerde 2001 patiënten in 254 centra in 34 landen, waarvan 998 gerandomiseerd werden naar vroege combinatietherapie van vildagliptine en metformine, en 1003 naar initieel metformine alleen, gedurende een 5-jaars behandelperiode (inclusie tussen 2012 en 2014 en follow-up werd beëindigd in 2019).

De studie werd verdeeld in drie perioden. In studieperiode 1 kregen patiënten ofwel de vroege combinatietherapie met metformine (individueel, stabiele dagelijkse dosis van 1000-2000 mg, afhankelijk van verdraagbaarheid) en vildagliptine 50 mg tweemaal daags, of standaardzorg initiële metformine-monotherapie (individueel, stabiele dagelijkse dosis van 1000-2000 mg) en placebo tweemaal daags.

Behandelrespons werd gemonitord doordat patiënten hun centrum elke 13 weken bezochten, waarbij HbA1c niveau werd bepaald. Als de initiële behandeling HbA1c niet op <53 mmol/mol (7.0%) kon behouden in periode 1, bevestigd in twee opeenvolgende geplande bezoeken, dan werd dit beschouwd als behandelfalen en patiënten in de metforminemonotherapiegroep ontvingen vildagliptine 50 mg tweemaal daags in plaats van de placebo. Patiënten in de vroege combinatietherapiegroep gingen door met de combinatie.

De tweede periode was dus een fase van twee armen waarin toewijzing aan vroege combinatietherapie werd vergeleken met een latere metformine met - indien nodig – vildagliptine combinatiestrategie. Als de behandeling vervolgens faalde en insuline nodig was, werd dit gezien als een eindpunt voor tweede falen bij nog twee bezoeken met verlies van glycemische regulatie. Dan werd overgegaan op insulinetherapie. Patiënten die niet faalden in periode 1, maar goede glycemische regulatie behielden (HbA1c <53 mmol/mol, 7%) gingen door met de hen toegewezen studiemedicatie voor maximaal vijf jaar.

Het primaire effectiviteitseindpunt was tijd vanaf randomisatie naar initieel behandelfalen, gedefinieerd als HbA1c-meting van >53 mmol/mol (7.05%) bij twee opeenvolgende geplande bezoeken, 13 weken uit elkaar, tijdens periode 1.

1598 (79.9%) Patiënten completeerden de 5-jarige studie: 811 (81.3%) in de vroege combinatietherapiegroep en 787 (78.5%) in de monotherapiegroep. De incidentie van initieel behandelfalen in periode 1 was 429 (43.6%) patiënten in de combinatietherapiegroep en 614 (62.1%) patiënten in de monotherapiegroep. De mediane geobserveerde tijd tot behandelfalen in de monotherapiegroep was 36.1 maanden, en in diegenen op vroege combinatietherapie kon dit alleen worden geschat als langer dan de 5-jarige studieperiode, op 61.9 maanden. Beide behandelbenaderingen waren veilig en werden goed verdragen.

Het risico op het verliezen van bloedsuikerregulatie (HbA1c >53 mmol/mol [7.0%), tweemaal) was ongeveer gehalveerd in de vroege combinatietherapiegroep ten opzichte van de monotherapiegroep tijdens de 5 jaar studieduur (statistisch significante 49% relatieve risicoreductie). Tijdens periode 2 wanneer patiënten in beide groepen combinatiebehandeling kregen (konden krijgen), was het RR op verliezen van glucoseregulatie ook verminderd met 26% in diegenen gerandomiseerd naar vroege combinatietherapie, ten opzichte van diegenen die overgezet werden op combinatietherapie na hun eerste behandelfalen.

Dit toont dat de vroege combinatietherapie-benadering superieur was aan een opeenvolgende benadering met latere intensivering van de falende monotherapie met een combinatietherapie, zoals te zien aan een duurzaam effect op bloedglucoseniveaus. De auteurs geloven dat de duurzamere regulatie gezien in de combinatiegroep het gevolg kan zijn van complementaire werkingsmechanismen van de twee middelen.

Bron: persbericht EASD 18 september 2019.

De VERIFY data warden gelijktijdig gepubliceerd in The Lancet